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2014-01-27T05:40:54Z

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[[原发性]]混合型冷球蛋白血症(essential mixed cryoglobulinemia，EMC)也称[[紫癜]]-[[关节痛]]-[[冷球蛋白血症]][[综合征]]。临床以紫癜皮损、关节痛、[[贫血]]、[[肾损害]]和高γ[[球蛋白]][[血症]]为特征。Meltzer(1966)在Wintrobe(1933)和Iener(1947)的基础上最早对此病做了系统性描述，在此同时也发现[[骨髓瘤]]等[[恶性肿瘤]]也可伴有冷球蛋白血症，并出现与本病相同的临床特征。此外，如[[亚急性细菌性心内膜炎]]、[[麻风]]、[[溶血性贫血]]、[[急性肾小球肾炎]]、[[系统性红斑狼疮]]、[[类风湿关节炎]]及[[舍格伦综合征]]等[[疾病]]也可伴有冷球蛋白血症，并对由这些疾病伴随的冷球蛋白血症称之为[[继发性冷球蛋白血症]]。
==原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎的病因==
(一)发病原因

本病的病因和发病机制目前尚不十分清楚。近年来有人发现[[乙型肝炎病毒]][[感染]]者此病的[[发病率]]较高。但已肯定，它是一种[[自身免疫]]性[[风湿病]]，体内自身免疫反应所形成的混合型[[冷球蛋白]]对其发病起决定性作用。所谓的冷球蛋白是指在[[低温]]时可发生可逆性[[凝集]]的[[蛋白质复合物]]，其主要成分是[[免疫球蛋白]]，也包含少量[[纤维蛋白原]]、[[脂蛋白]]、[[胶原蛋白]]、[[补体]]及其他[[血清蛋白]]成分。从[[免疫化学]]方面将冷球蛋白分为3种类型：Ⅰ型为单克隆冷球蛋白型，含有两种或两种以上[[单克隆抗体]]，包括有[[IgA]]、[[IgG]]和[[IgM]];Ⅱ型为单克隆和多克隆的混合冷球蛋白型，包括有IgM-IgG、IgA-IgG和IgG- IgG型等;Ⅲ型混合多克隆冷球蛋白型，包括IgA-IgG和IgM-IgG-IgA。[[原发性冷球蛋白血症]]主要包括Ⅱ、Ⅲ型冷球蛋白，混合型冷球蛋白为冷凝集的[[类风湿因子]]([[RF]])，其中含有IgM，起[[抗体]]作用，能与多克隆IgG的Fc段[[抗原决定簇]]结合，形成[[免疫复合物]]并发生[[免疫]][[炎症反应]]。偶尔混合型冷球蛋白中的IgA起抗体作用，可与多克隆IgG的Fc段抗原决定簇反应。混合冷球蛋白中的IgG成分为多[[克隆]]抗体，不具有类风湿因子的[[生物]]功能，它的冷凝集性取决于所含的IgM，但引起冷凝集必须有IgG的参与，若IgG与[[特异性抗原]]形成[[复合物]]，则IgG特别易与IgM相互作用，从而表现IgG对混合型冷球蛋白冷凝集起[[抗原]]作用，但这种抗原作用必须在适当的抗原与IgG作用之后，使后者结构发生改变，才能显示出现。

(二)发病机制

冷球蛋白致病的作用机制尚不十分清楚。研究证明：冷球蛋白作为免疫复合物沉积于[[血管]]壁上，激活补体[[经典途径]]和[[旁路途径]]，使[[小血管]]产生[[免疫性血管炎]]，导致受累血管所在部位的组织[[缺血]]。同时，也由于血管内皮细胞功能失调和[[血液]]黏度增高、[[红细胞凝集]]、[[凝血]]及[[血小板]]功能异常等加重组织缺血，从而发生一系列临床[[症状]]。这一机制在[[继发性冷球蛋白血症]]如[[系统性红斑狼疮]]等[[疾病]]中可能也是如此。混合冷球蛋白的致病作用还取决于它的耐冷程度和结合补体的能力，在室温下可冷凝的冷球蛋白容易沉积而起致病作用，容易结合补体的混合冷球蛋白引起的免疫病理损伤作用也较强。

[[皮肤]]活检显示为[[白细胞]]破碎性[[血管炎]]，其[[病理]]改变为皮下[[毛细血管]]、[[小动脉]]、[[小静脉]]血管内皮细[[胞肿]]胀、炎性[[变性]]与[[坏死]]，周围有[[中性粒细胞]][[浸润]]，有时伴有类[[纤维蛋白]]沉积。在内脏的[[活组织检查]]也同样可见到与皮肤相似的血管炎性病变。

[[肾脏]]活检可有广泛性[[增生]]性[[肾小球肾炎]]，受累的[[肾小球]]基底膜增厚伴中性粒细胞浸润，也可见有[[局灶性肾炎]]和膜[[增殖]]型[[肾炎]]，但有时增生反应较轻，这些变化主要由于冷球蛋白参与形成的免疫复合物沉积于肾小球的[[血管内膜]]所致。在许多病例中发现毛细血管[[内皮]]增生和[[基底膜]]内嗜酸沉淀物，尤其是在[[急性肾功能衰竭]]的患者，可见有大片基底膜内嗜酸沉淀物以及完全性毛细血管腔闭塞，基底膜碎裂，类似于膜增殖型肾炎的改变。另有一些病例可出现伴随发生的局灶性[[纤维蛋白样坏死]]性[[肾动脉]]炎，[[肾小管]]和[[肾实质]]损伤较轻。部分病例可见有肾间质内[[浆细胞]]和[[淋巴细胞]]浸润，并伴有[[纤维化]]。少数病例的毛细血管[[内皮细胞]]内可见有[[包涵体]]结晶。

[[电子显微镜]]下可见血管内皮下沉积物中冷结晶包涵体及纤维素和管状结构。[[免疫病理学]]检查在[[栓子]]内和血管壁内可出现IgM、IgG和C3沉着。这些物质也沉着在基底膜上而呈颗粒状分布，从而证明了免疫在本病发病中所起的作用。
==原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎的症状==
病程早期多数患者仅表现为遇冷或接触冷水时出现[[手指]]或[[足趾]]雷诺现象，但这些病例中并非出现肢端苍白-[[发绀]]-紫红色这种典型的雷诺现象经过，而是更多的病例出现发绀为主要表现过程。随着病情的发展，遇冷时尚可出现[[肢体疼痛]]、麻木，也可有关节[[疼痛]]或[[肌肉]]疼痛，甚至出现[[紫癜]]或[[皮肤]]紫色花纹。

1.皮肤、[[黏膜损害]] 最常见为反复发作性可触及的非[[血小板减少性紫癜]]，无瘙痒，常分布于下肢，尤其是踝周围，也可在鼻、耳、[[口腔]]等其他暴露部位。紫癜呈间歇发作，成批出现，每次发作可持续数天到1周，多数病例可反复发作多年，消退后局部可留[[色素沉着]]。在踝等[[关节]]处的皮损有时可出现[[皮肤溃疡]]。

虽然遇冷、[[外伤]]、运动、长期站立或[[急性感染]]可以诱发皮肤损害，但其[[症状]]与环境温度无关，其症状在夏季较冬季为重者也属常见。尽管[[冷球蛋白血症]]仍在进行性发展，但紫癜偶可自行缓解，不少病例可反复出现[[寒冷性荨麻疹]]。这些[[皮肤黏膜]]的表现有时可为[[疾病]]活动的惟一症状。

2.关节多关节疼痛是本病的另一种常见的早期表现，全身任何关节均可受累，但以手和[[踝关节]]最为常见。有时症状发作可伴有[[肌痛]]，甚至无关节症状的情况下也可出现轻度肌痛和[[乏力]]。关节肌肉的症状有时与整个病情不平行，可随着病情的发展而消失，这种[[关节病]]变常无明显的[[晨僵]]现象。

3.[[肾损害]] 半数以上的患者有[[肾脏受累]]的表现，其中部分患者有水肿、大量[[蛋白尿]]和[[高血压]]。大部分肾损害的患者表现为急、[[慢性肾小球肾炎]]，少数患者可出现[[急进性肾炎]]，甚至很快发展为[[尿毒症]]。[[肾脏损害]]有时是无症状性的，许多有肾脏损害的患者是通过常规化验或随访过程中发现有蛋白尿、[[血尿]]、[[脓尿]]及[[红细胞]]管型，[[尿蛋白]]主要为[[白蛋白]]，而尿液[[轻链]]和本-周[[蛋白]]不高。因此在对本病检查时应对[[肾脏]]及其功能做常规检查。

4.[[消化系统]] 有2/3的患者可出现[[肝脏]]不同程度的肿大，或伴有[[脾大]]，有更多的患者伴有[[肝功能异常]]。这些患者的大部通常是无症状的，严重的患者由于[[肝病]]甚至[[肝硬化]]而致[[门脉高压]]，或急进性[[肝功能衰竭]]。肝脏活组织常显示为不同程度的[[肝炎]]、[[血管炎]]、肝硬化和[[纤维化]]，有[[浆细胞]]和[[淋巴细胞]][[浸润]]。在这些患者中[[血清]][[乙肝病毒表面抗原]]和[[抗体]]的阳性率很高。[[胃肠道]]血管炎有不定位性[[腹痛]]，遇冷可诱致腹痛发作或加剧，有时患者可出现[[上消化道出血]]或[[便血]]，[[大便]]隐血试验阳性;[[肠系膜]]动脉供血不足时可引起[[腹泻]]或[[便秘]]。个别患者可发生非典型性[[消化性溃疡]]。

5.[[神经系统]] 约1/3的患者可出现[[中枢神经系统]]症状，Ⅲ型较Ⅰ、Ⅱ型的患者更常见，表现为[[脑病]]、[[脑神经麻痹]]、[[锥体束]]征、[[脊髓炎]]和[[锥体外系统]]表现。这些病变主要是由[[冷球蛋白]]在中枢神经系统[[血管]]壁的沉积，造成中枢的血管炎症，使该部位发生[[淤血]]、[[出血]]和[[炎性细胞浸润]]，同时可有神经[[脱髓鞘]]发生。一些患者也可有多发性非对称性[[周围神经病]]变，早期表现为[[感觉异常]]，也可出现[[运动障碍]]、[[肌萎缩]]、肌力减退和[[肌电图异常]]。

6.其他本病也可累及[[心脏]]，表现为[[心肌炎]]、[[冠状动脉炎]]、一过性[[心包炎]]和[[心律失常]]等，但发生率较低，常常是无症状性的。肺部受累可表现为[[肺间质纤维化]]和轻度[[胸膜炎]]。个别病例可出现[[肾上腺皮质]]和[[胰腺]]受累的现象，往往是通过[[病理学]]检查而发现的。有时可出现全身浅淋巴结肿大或[[下肢]][[淋巴结肿大]]。

对遇冷时出现或加重的非血小板减少性紫癜、关节肌肉疼痛，伴有或不伴有[[肾炎]]的病例，应高度怀疑[[原发性冷球蛋白血症]]的可能，再通过测定体内冷球蛋白阳性时可确诊本病。但应依次排除如下疾病引起的[[继发性冷球蛋白血症]]，如[[多发性骨髓瘤]]、[[淋巴瘤]]、[[原发性巨球蛋白血症]]、[[亚急性细菌性心内膜炎]]、[[传染性单核细胞增多症]]、[[结节病]]、[[系统性红斑狼疮]]和[[类风湿关节炎]]等，最后通过[[免疫学]]检查确定冷球蛋白中存在的[[IgM]]、[[IgG]]、[[IgA]]及C3更有利于确定本病的免疫学类型。
==原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎的诊断==

===原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎的检查化验===
1.[[血常规]]及[[血沉]] 部分患者有轻度[[贫血]]，[[白细胞]]可有轻度升高或减少。[[血液]]黏稠度增加，[[红细胞]]呈串钱样排列。多数患者[[血沉增快]]。

2.[[尿常规]] 半数以上患者可出现[[蛋白尿]]、[[血尿]]、管型和[[脓细胞]]。

3.[[生化]]学检查约2/3的患者可有[[肝功能异常]]，[[血清]]GPT升高和[[胆红素升高]]等。当[[肾功能]]受累时可出现[[BUN]]升高、血钾升高和CO2CP降低。[[蛋白]]电泳示γ[[球蛋白]]升高。

4.[[免疫学]]检查血清[[IgG]]、[[IgM]]升高，有时[[IgA]]升高，[[补体]]降低，少数患者可有[[类风湿因子]]和[[抗核抗体]]阳性，部分患者[[细胞免疫]]低下。

血清[[冷球蛋白]]测定是本病的特异性检查。于室温下采[[空腹]][[静脉血]]5ml,置洁净的普通[[试管]]中，不加抗凝剂，立刻置于37℃水浴1～2h使其凝固，然后在37℃、3000r/min条件下离心，所得血清在同样条件下再离心1次，以保证血清中无血[[细胞]]存在。将第2次离心后所得血清再移入5ml刻度的[[离心管]]中，在4℃冰箱内孵育72h。冷孵育后的血清在4℃、3200r/min条件下离心15min，如有沉淀，移去上面的血清，再将冷球蛋白沉淀：用4℃[[生理盐水]]洗涤，再冷离心，再洗涤，反复3～5次，直到最后在洗涤[[上清液]]内测不到蛋白为止。然后将净化的冷沉淀溶于适量的0.05mmol/L、pH 8.2的[[巴比妥]][[缓冲液]]冷球蛋白定量和[[免疫化学]]分析，测定冷球蛋白中所含的IgM、IgG、IgA和C3，冷球蛋白大于14mg/L为阳性，但应注意由于各种族人群、地区和实验室条件不一，冷球蛋白测定值不完全统一。应根据实际情况确定标准值。

冷球蛋白的临床意义：①冷球蛋白是一类[[免疫复合物]]，可为免疫复合物病提供诊断依据。②许多[[感染性疾病]](如[[乙型病毒性肝炎]])和[[自身免疫性疾病]](如[[系统性红斑狼疮]])、冷球蛋白出现与消失和[[疾病]]的活动与缓解有明显关系，对病情和预后的评价有一定意义。③作为一种简便的免疫复合物分离和提纯方法，为[[抗原]]、[[抗体]]和其他成分的[[检定]]提供了条件，有一定的理论意义。

当中枢[[神经]]出现病变时，可有[[脑电图]]、脑[[CT]]和脑[[核磁共振]]检查异常。[[心脏]]受累时，多数患者可有心电图异常。部分患者可显示肺间质改变。
===原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎的鉴别诊断===
1.[[原发性]]寒性[[荨麻疹]] 本病为[[常染色体]]显性遗传性[[疾病]]，部分为获得性。患者体内既无冷寒血素，也无[[冷凝集素]]和[[冷球蛋白]]，遇冷时全身出现荨麻疹，可能是由于冷刺激使[[肥大细胞]]释放[[组织胺]]所致。此病在病情发作过程中不出现[[关节痛]]、[[肾炎]]及其他[[症状]]。

2.冷[[溶血素]][[综合征]] 该综合征是由体内存在的冷溶血素(其本质为[[IgG]][[抗体]])，于温度低于20℃ 时，在[[补体]]介导下，与[[红细胞]]结合并使其发生[[溶血]]所致。其临床特征为遇冷后出现[[畏寒]]、[[高热]]、[[头痛]]、[[腹痛]]、[[恶心]]、[[呕吐]]、[[支气管哮喘]]、[[高血压]]、[[心动过速]]、全身性寒性荨麻疹和酱油色[[血红蛋白尿]]伴有[[急性溶血性贫血]]。鉴定冷溶血素的Donath-Landsteiner试验阳性，通常[[滴度]]在1∶2～1∶64为阳性，Coomb试验阳性。一般无关节症状、肾炎及其他系统表现，体内冷球蛋白不高，[[类风湿因子]]及[[抗核抗体]]阴性，补体水平正常。

3.[[冷凝集素综合征]] 该综合征是体内存在过高的冷凝集素，在冷刺激时与红细胞结合而造成急性溶血综合征。经[[免疫学]]检查证实：冷凝集素属于κ[[轻链型]][[IgM]]抗体，具有冷球蛋白特性，通常与I[[抗原]]相互作用，在补体介导作用下可引起溶血。冷凝集素综合征分急性、[[亚急性]]和慢性3种类型，前两型系继发于某些[[病毒感染]]，如[[传染性单核细胞增多症]]、[[风疹]]、[[淋巴瘤]]等。而慢性型为特发性。三型的共同特征为遇冷后肢端、鼻、耳等处的浅表[[血管]]内红细胞自发性[[凝集]]而引起[[发绀]]，受累部位温度上升后发绀消失。[[血液]][[生化]]学检查可发现自身血液在低于20℃时自动凝固。37℃时Coomb试验阳性。在20～30℃时轻度酸化血液后可发生补体依赖性[[贫血]]。外周血有[[溶血性贫血]]，[[网织红细胞]]增多，[[白细胞]]可升高或减少，[[血小板减少]]，其他溶血试验也为阳性。少数病例[[蛋白]]电泳可在γ和β区出现[[副蛋白]]峰。

总之，冷溶血素综合征和冷凝集素综合征都是冷溶血性贫血，[[原发性冷球蛋白血症]]是一种[[免疫复合物]]性[[血管炎]]疾病，无溶血性贫血，较易鉴别。
==原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎的并发症==
本病可与[[舍格伦综合征]]、[[桥本甲状腺炎]]、[[克罗恩病]]等重叠，病程后期可合并[[全身性感染]]，如[[结核]]、[[革兰阴性杆菌感染]]。
==原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎的预防和治疗方法==
避免寒冷刺激，注意保暖。对下肢有[[紫癜]]的患者应减少站立时间。早诊断，早治疗。
===原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎的西医治疗===
(一)治疗

[[冷球蛋白血症]]的治疗依病情轻重而不同，重症患者应将原发病治疗与对症治疗和[[免疫调节]]治疗合理联合应用，以达到较好的效果。但目前治疗中仍存在疗效不甚满意、复发率高等问题。

1.一般治疗患者应防止寒冷刺激，注意保暖，[[关节痛]]给予非[[甾类]][[消炎镇痛]]药。[[下肢]][[紫癜]]者避免久立。有雷诺现象者可给予[[血管扩张剂]]如[[硝苯地平]]([[心痛定]])、[[妥拉唑啉]]及抗凝剂如肠溶[[阿司匹林]](50～100mg/d)。

2.病原治疗有报道[[细菌性心内膜炎]]经[[抗菌治疗]]后冷球蛋白血症也随之好转。故如有明确病原者应给予相应的治疗。[[丙型肝炎病毒]]感染者可用[[重组]]α-[[干扰素]]治疗。用法为3万U，3次/周，3个月为1疗程，也有用至1年的长疗程[[疗法]]。在治疗期间至少50%以上的患者可有临床及[[血清学]]改善。停药后有部分病人易复发。此外，α-干扰素的长期应用有一定的[[副作用]]，使一部分病人不能耐受。伴有[[淋巴]][[增殖]]性[[疾病]]者经α-干扰素治疗后也有一定疗效。

3.[[血浆]]置换血浆置换是治疗本病的一个有效的措施，特别是有严重[[血管炎]]和重要脏器损害者。它能有效地清除血中[[冷球蛋白]]及[[病原体]]，解除单核-巨噬系统的封闭状态，恢复其吞噬功能。血浆置换的量和次数以及间隔时间无一定限制。血浆置换后须联用[[免疫抑制药]]，以防止异常[[免疫球蛋白]]反跳。

4.[[糖皮质激素]]和免疫抑制药当病情严重且伴有进行性[[肾脏]]或[[神经病]]变时，应用大剂量糖皮质激素如[[泼尼松]]([[强的松]])每天1mg/kg，甚至更大量。疗程3～6周，显效后逐渐减量。免疫抑制药如[[环磷酰胺]]的[[冲击疗法]]也可以使用，用量为0.5～1.0g/m2体表面积，3～4周1次。需注意有感染原时应加强病原治疗。

5.其他治疗方法有人应用大剂量免疫球蛋白[[静脉]]冲击治疗，剂量400mg/(kg.d)，连用5天。因病例少，不宜评价。也有采用[[脾脏]][[切除术]]取得一定疗效的。[[金匮肾气丸]]治疗本病有效，有待进一步观察。

(二)预后

无[[肾炎]]者预后较好。患者晚期多死于[[肾功能衰竭]]和[[感染]]。
==参看==
*[[血液内科疾病]]
<seo title="原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎,原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎症状_什么是原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎_原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎的治疗方法_原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎怎么办_医学百科" metak="原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎,原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎治疗方法,原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎的原因,原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎吃什么好,原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎症状,原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎诊断" metad="医学百科原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎条目介绍什么是原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎，原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎有什么症状，原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎吃什么好，如何治疗原发性混..." />
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