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单磷酰脂A - 版本历史
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>单磷酰脂A</strong>（Monophosphoryl Lipid A，MPL 或 MPLA）是一种来源于 <strong>[[沙门氏菌]]</strong>（<em>Salmonella minnesota</em> R595 株）的 <strong>[[脂多糖]] (LPS)</strong> 衍生衍生物。它是首个获批用于人类疫苗的 <strong>[[Toll样受体4]] (TLR4)</strong> 激动剂。通过化学修饰去除 LPS 分子上的一个磷酸基团和特定的脂肪酸链，MPL 在保留了强大的免疫刺激活性（佐剂效应）的同时，显著降低了内毒素的毒性（比起原LPS降低了至少 1000 倍）。MPL 是葛兰素史克（GSK）著名的佐剂系统 <strong>AS01</strong> 和 <strong>AS04</strong> 的核心成分，被广泛应用于 <strong>[[带状疱疹疫苗]]</strong>（Shingrix）和 <strong>[[HPV疫苗]]</strong>（Cervarix）中，主要用于增强细胞免疫和体液免疫应答。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">单磷酰脂A</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Monophosphoryl Lipid A (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="width: 100px; height: 100px; background-color: #e2e8f0; border-radius: 50%; margin: 0 auto; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; overflow: hidden;"><br />
<br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">低毒高效的TLR4激动剂</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">物质属性</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">英文简称</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">MPL / MPLA</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">化学本质</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">糖脂 (Glycolipid)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">来源菌株</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;"><em>S. minnesota</em> R595</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶点受体</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[TLR4]]</td><br />
</tr><br />
<br />
<tr><br />
<th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">临床应用</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类别</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[疫苗佐剂]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">所属系统</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">AS01, AS04</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">免疫偏向</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">Th1 型应答</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569;">代表药物</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; color: #e11d48;">Shingrix, Cervarix</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">作用机制：偏向性信号转导</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
MPL 的核心科学价值在于它是一种独特的“偏向性激动剂”（Biased Agonist）。它虽然结合同一个受体（TLR4），但触发的下游信号通路与剧毒的 LPS 有所不同。<br />
</p><br />
<br />
<br />
<br />
<div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>TRIF 通路优先（低毒）：</strong> MPL 优先诱导 [[TRIF]] 依赖性信号通路。这导致 [[干扰素]]（IFN-I）和共刺激分子的表达，从而强效激活适应性免疫。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>MyD88 通路减弱（安全）：</strong> 相比野生型 LPS，MPL 对 [[MyD88]] 通路的激活显著减弱。MyD88 通路主要负责产生 IL-1$\beta$、IL-6 等促炎因子，这是导致 [[细胞因子风暴]] 和脓毒症休克的主要原因。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>结构基础：</strong> MPL 缺少 LPS 的脂质A部分的 1-位磷酸基团，并且酰基链的数量和长度有所调整（通常为六酰基或单磷酰四酰基形式），这种结构改变降低了其与受体复合物的亲和力，改变了立体构象。</li><br />
<li style="margin-bottom: 0;"><strong>Th1 免疫极化：</strong> MPL 能强效诱导 CD4+ T 细胞向 <strong>[[Th1细胞]]</strong> 分化，这对于清除病毒感染和胞内寄生菌至关重要。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床应用：佐剂系统 (Adjuvant Systems)</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
MPL 极少单独使用，而是与其他免疫刺激剂或递送系统配合，形成专利的“佐剂系统”（Adjuvant Systems, AS）。<br />
</p><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">佐剂系统</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 30%;">组成成分</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 50%;">临床应用与特点</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">AS04</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MPL + [[铝佐剂]] (Alum)</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><br />
<strong>应用：</strong>Cervarix (HPV), Fendrix (乙肝)。<br><br />
<strong>特点：</strong>铝盐吸附抗原延长释放，MPL 提供共刺激信号。主要增强抗体滴度。<br />
</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">AS01<sub>B</sub></td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MPL + [[QS-21]] (皂苷) + 脂质体</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><br />
<strong>应用：</strong>Shingrix (带状疱疹), Mosquirix (疟疾)。<br><br />
<strong>特点：</strong>MPL 与 QS-21 具有协同效应，能诱导极强的 <strong>细胞免疫 (CMI)</strong>，特别适合老年人免疫系统。<br />
</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">AS02</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MPL + QS-21 + 水包油乳剂</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><br />
<strong>状态：</strong>研究阶段。<br><br />
<strong>特点：</strong>早期研发的强效佐剂，但在耐受性上不如脂质体配方的 AS01。<br />
</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<p style="font-size: 0.9em; color: #64748b; background-color: #f1f5f9; padding: 10px; border-left: 4px solid #94a3b8;"><br />
<strong>注意：</strong> 合成生物学领域已经开发出全合成的脂质A模拟物（如 [[GLA-SE]]），其结构均一性比生物提取的 MPL 更高，但 MPL 仍是目前临床安全记录最丰富的 TLR4 激动剂佐剂。<br />
</p><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">研发历史与获批</h2><br />
<br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155; margin-top: 15px;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>发现：</strong> 科学家 Ribi 在 1970 年代发现，对 <em>Salmonella minnesota</em> R595 的 LPS 进行弱酸水解，可以去除 1-位磷酸基团，从而分离出低毒性的 MPL。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>里程碑：</strong> 2005年，随着乙肝疫苗 Fendrix 的批准，MPL 成为自 1920 年代铝佐剂使用以来，第一个获批用于人类的新型佐剂成分。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>商业化：</strong> Corixa 公司最初开发了 MPL，后被葛兰素史克 (GSK) 收购，使其成为 GSK 疫苗管线中的核心技术壁垒。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Mata-Haro V, et al. (2007).</strong> <em>The vaccine adjuvant monophosphoryl lipid A as a TRIF-biased agonist of TLR4.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：里程碑式论文，首次阐明了 MPL “低毒高效”的分子机制是由于其偏向性地激活 TRIF 通路而非促炎的 MyD88 通路。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Didierlaurent AM, et al. (2009).</strong> <em>AS04, an aluminum salt- and TLR4 agonist-based adjuvant system, induces a transient localized innate immune response leading to enhanced adaptive immunity.</em> <strong>[[Journal of Immunology]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：详细解析了 AS04 佐剂系统（Cervarix所用）的作用模式，证明 MPL 能显著增强抗原呈递细胞的活化。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0;"><br />
[3] <strong>Casella CR, Mitchell TC. (2008).</strong> <em>Putting endotoxin to work for us: monophosphoryl lipid A as a safe and effective vaccine adjuvant.</em> <strong>[[Cellular and Molecular Life Sciences]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：全面综述了 MPL 的化学结构、结构-活性关系以及在临床疫苗中的应用历史。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
疫苗学与免疫治疗 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">上级学科</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[疫苗学]] • [[先天免疫]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">核心对象</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TLR4]] • [[LPS]] • [[TRIF]] • [[QS-21]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">相关药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[带状疱疹疫苗]] (Shingrix) • [[HPV疫苗]] (Cervarix)</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
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