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2014-02-05T10:53:35Z

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（一）[[药物不良反应]]

1．药物不良反应发生的原因药物种类繁多，用药途径不同，体质又因人而异因此，药物不良反应发生的原因也是复杂的。

（1）药物方面的原因：

1）药理作用：很多药物在应用一段时间后，由于其药理作用，可导致一些[[不良反应]]，例如，长期大量使用[[糖皮质激素]]能使[[毛细血管]]变性[[出血]]，以致[[皮肤]]、粘膜出现[[瘀点]]，[[瘀斑]]，同时出现类肾腺[[上皮]]质[[功能亢进]]症。

2）药物的杂质：药物生产中可能混入微量高分子杂质，亦常渗入[[赋形剂]]等，如[[胶囊]]的染料常会引起固定性[[皮疹]]。[[青霉素过敏反应]]是因制品中含微量[[青霉素]][[烯酸]]、青霉素[[噻唑]]酸及青霉素聚合物等物质引起的。

3）药物的污染：由于生产或保管不当，使药物污染，常可引起严重反应。

4）药物的剂量：用药量过大，可发生[[中毒]]反应，甚至死亡。

5）剂型的影响：同一[[药物剂型]]不同。由于制造工艺和用药方法的不同，往往影响药物的吸收与血中药的浓度，亦即[[生物利用度]]有所不同，如不注意掌握，即会引起不良反应。

6）药物的质量问题：同一组成的药物，可因厂家不同，[[制剂技术]]差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。如冠心平中的不纯物[[对氯苯酚]]则是发生[[皮炎]]的原因。[[氨苄青霉素]]中的[[蛋白质]]则是发生[[药疹]]的原因等。

（2）机体方面的原因：

1）种族差别：在人类白色与有色人种之间对药的感受也有相当的差别。[[甲基多巴]]所诱发的[[溶血性贫血]]在不同种族间的发生率是不同的。如进行[[直接抗球蛋白试验]]时，服用此药的高加索人则15%出现阳性，而服用此药的印第安人和非洲人以及中国人都未发生阳性。[[解热消炎]]剂异丁苯酸在英国则多出现损伤，而在日本则比较少见等。

2）性别：在[[药物性皮炎]]中，男性发病者多于女性，其比率约为3：2。[[西咪替丁]]可引起[[男性乳房发育]]。[[保泰松]]和[[氯霉素]]导致的[[粒细胞缺乏症]]，妇妇女比男性高3倍，氯霉素引起的[[再生障碍性贫血]]则为2倍。据Hurtwity报告：不良反应男性发生率占7.3%(50/682)，女性则为14.2%(68/478)。

3）年龄：老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同，例如青霉素，成年人的半衰期为0.55小时，而老年人则为1小时，老年人由于[[血浆蛋白]]浓度减少，与药物结合能力也降低，如[[苯妥英钠]]与血浆蛋白的结合率较45岁以下的人低26%，小儿对中枢抑制药，影响水盐[[代谢]]及[[酸碱平衡]]的药物均较敏感。一般地说，乳幼儿较成人易发生不良反应的原因有：[[药物代谢]]速度较成人慢，[[肾排泄]]较差，作用点上[[药物作用]]的感受性较高，且易进入人脑内等。据统计，不良反应发生率，60岁以下者为6.3%1（42/667），而60岁以上者为5.4%（76/493），老年人使用[[洋地黄]]及[[利血平]]等尤应注意。

4）个体差异：不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应，这是正常的“[[生物学]]差异”现象。例如，对[[水杨酸钠]]的不良反应就是个体差异。300例男性病人用水杨酸钠治疗，约有2/3的病人在总量为6.5~13.0g时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有不数病人出现反应，也有个别病人在总量达30.0g左右时才出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。有时，个体差异也影响到药物作用的性质，例如[[巴比妥]]类药物在一般[[催眠剂]]量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。[[吗啡]]也有类似情况，对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用。前述之过敏反应和特异质即是个体差异的表现。

5）[[病理]]状态：病理状态能影响机体各种功能，因而也能影响药物作用。例如[[腹泻]]时，口服药的吸收差，作用小。[[肝肾]]功能减退时，可以显著延或加强许多药物的作用，甚至引起中毒。

6）[[血型]]：据报告，女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多。

7）营养状态：饮食的不平衡亦可影响药物的作用，如[[异烟肼]]引起的[[神经损伤]]，当处于[[维生素B]]<sub>6</sub>缺乏状态时则较正常情况更严重。对缺乏[[烟酸]]饲养的动物，当用[[硫喷妥钠]]麻酔时，作用增强。

（3）给药方法的影响：

1）误用、滥用、医护药人员处方[[配伍]]不当，病人滥用药物等均可发生不良反应。

2）用药途径：给药途径不同，关系到药的吸收、分布，也影响药物发挥作用的快慢强弱及持续时间，例如[[静脉]]直接进入[[血液循环]]，立即发生效应，较易发生不良反应，口服刺激性药物可引起[[恶心]]、[[呕吐]]等。

（4）用药持续时间长期用药易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。

（5）[[药物相互作用]][[联合用药]]不当，由于药物的相互作用，不良反应的发生率亦随之增高，据报告5种药并用的发生率为4.2%，6~10种为7.4%，11~15种为24.2%，16~20种为40%，21种以上达45%。

（6）减药或停药：减药或停药也可引起不良反应，例如治疗严重皮疹，汉停用糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳现象。

2．药物不良反应的发生机理药物不良反应的发生机理是比较复杂的，归纳可分为甲型和乙型两大类，前者是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，一般与药物剂量有关，其在人群中的发生率虽高，但[[死亡率]]低。后者与正常药理作用完全无关的一种异常反应，通常很难预测，常规[[毒理学]]筛选不能发现。虽然其发生率较低，但死亡率较高。现分述如下：

（1）甲型不良反应（量变型异常）的发生机理：

1）药代动力学方面原因：

①药物的吸收：大多数药物口服后，主要在[[小肠]]被吸收，药物分子通过巨大的小肠粘膜表面和血液循环，弥散和穿透小肠[[细胞]]的[[脂蛋白]]膜而进入[[血液]]。非脂溶性药物的吸收不完全，个体差异大，如[[胍乙啶]]在治疗[[高血压]]时的剂量范围，可为10~100mg/d，因为它在小肠的吸收很不规则，可从3%~27%不等。虽说药物到达循环量与口服的剂量有关。但也受到许多因素的影响，如药物的制剂、药物的相互作用、[[胃肠道]][[蠕动]]、胃肠道粘膜的吸收能力及首过消除（firstpsaaelimination）等。

②药物的分布：药物在循环中分布的量和范围取决于局部血液量和药物穿透[[细胞膜]]的难易。心排出量对[[药物分布]]和组织灌注速率也起决定作用。例如经肝代谢的[[利多卡因]]，主要受肝血流的影响，当心衰、出血或[[静脉滴注]][[去甲肾上腺素]]时，由于肝[[血流量]]减少，利于卡因的消除率也降低。

③药物血浆蛋白的结合：循环[[中药]]物与[[血浆蛋白结合]]的多少，对药效有重要影响。药物如与血浆蛋白结合减少，则可增加游离的[[药物浓度]]，使药效增强，以致产生甲型不良反应。

④药物与组织结合：药物与组织结合是引起甲型不良反应的原因之一，例如[[氯喹]]对[[黑色素]]有高度亲和力，因此药物可高浓度蓄积在含黑色素的眼组织中，引起[[视网膜变性]]。

⑤[[肾脏]][[排泄]]：[[婴儿]]、老个、[[低血容量]]性[[休克]]及肾脏病患者，由于[[肾小球]]过滤减少，主要经肾排泄的药物则易产生甲型不良反应，其中尤以[[地高辛]]、氨基甙类[[抗生素]]和[[多粘菌素]]的[[毒性]]大，须特别注意。

⑥药物的[[生物转化]]：药物主要在肝内分两阶段进行代谢：第一阶段主要氧化、还原或水解；第二阶段则在第一阶段基础上进行[[葡萄糖醛酸]]化，[[乙酰]]化及[[甲基化]]等。[[氧化作用]]主要在[[肝细胞]][[内质网]]中经肝细胞[[微粒体]][[氧化酶]]进行。许多药物如口服抗凝剂、酚噻嗪等都经过氧化作用而代谢的。药物的氧化速率主要取决于[[基因]]遗传，个体之间有很大差异。例如每天给予苯妥英钠300mg，药物血浓度范围可为4μg/ml~40μg/ml。当[[血浆]]浓度超过20μg/ml时，即可产生甲型不良反应。有些药物如巴妥类、苯妥英钠、保泰松、[[强力霉素]]等能诱导另一些药物的氧化作用，从而使药物代谢加速。例如巴比妥类与抗凝剂合用，可使[[抗凝作用]]减弱甚至消失。另一些药物可抑制肝[[微粒体酶]]的氧化作用，因而可导致某些经肝氧化代谢的药物产生甲型不良反应。[[乙醇]]和[[儿茶酚胺类]]（如去甲肾上腺素、[[酪胺]]和苯乙胺等）经肝微粒体氧化，而[[单胺氧化酶抑制剂]]（如[[苯乙肼]]、异丙烟肼和苯环丙胺等）可抑制微粒体酶合成，使上述药物的氧化作用减弱，从而使在肝内由[[单胺氧化酶]]进行首次消除代谢的药物（如酪胺）蓄积而出现严重甲型良反应。乙酰化是许多药物在体内[[灭活]]的重要[[代谢途径]]（如磺胺类、异烟肼和肼苯哒嗪等）。乙酰化可表现为快型和慢型两种。快型乙酰化属[[常染色体]][[显性]]遗传，慢性乙酰化者，可能体内缺乏乙酰化酶，因此消除乙酰[[化药]]物的速度比一般人缓慢，容易引起甲型不良反应。

2）由于[[靶器官]]敏感性增强，许多甲型不良反应，系由于药代动力学机制所引起，但也有一些由于靶器官敏感性增强所致，少数则来自这两种原因的综合。[[神经递质]]、[[激素]]和某些[[维生素]]等，主要通过与特异[[受体]]结合而发挥其药理作用。个体间的受体不但不数量上的不同，而且受体的敏感性也可受其它药物的影响，例如乙诺酮本身并不具有抗凝作用，但当与[[抗凝药]][[华法令]]合用时，则可加强后者的抗凝作用而出现甲型不良反应，主要是乙诺酮能增加华法令对[[肝脏]]受体部位的亲和力所致。

（2）乙型药物不良反应的发生机理：

1）药物的因素：包括药物有效成份的分解产物、添加剂、[[增溶剂]]、[[稳定剂]]、[[着色剂]]、赋型剂、化学合成中产生的杂质等，均可引起药物不良反应。如[[四环素]]贮存过程中的[[降解产物]]，即可引起范[[可尼]]氏[[综合征]]。

2）病人的因素：由于病人本身原因而引起的乙型不良反应，主要与病人的特异性遗传素质有关。如[[红细胞]][[葡萄糖]]-6-[[磷酸脱氢酶]]（G-6-PD）缺乏、遗传性[[高铁血红蛋白]]症、[[血卟啉]]症、氯霉素诱发的再生障碍性贫血、[[恶性高热]]、[[周期性麻痹]]以及口服避孕药引起的[[胆汁郁积性黄疸]]等。因病人因素而引起的乙型不良反应也涉及到[[免疫学]]、致癌及致畸等方面。

①免疫学方面：大多数[[药物过敏]]性反应可归类为乙型不良反应。包括Ⅰ型（[[过敏性休克]]型）、Ⅱ型（溶细胞型或[[细胞毒型]]）、Ⅲ型（局部[[炎症]]或[[坏死]]反应）以及Ⅳ型（迟缓型细胞反应）。

②[[致癌作用]]：不少药物能诱发[[癌症]]。

3）致畸作用：不少药物有致畸作用。[[反应停]]事件就是一起严重的不良反应。

4）[[致突变作用]]：如前述，有些化学物质可能为[[变异]]源。

（二）药物相互作用

临床上联合用药，对病人可能有益，但也有可能有害。因而应研究药物相互作用的机理及原则。药物相互作用主要分[[药动学]]相互作用和[[药效学]]相互作用。

1．药动学的相互作用主要是指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、化谢和排泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度。

（1）相互作用对[[药物吸收]]的影响：

①胃肠道pH的改变，可影响药物的[[解离]]度和吸收率。例如，应用[[抗酸药]]后，提高了胃肠道的pH，此时如果同服[[弱酸]]性的药物，由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，故吸收减少。

②改变[[胃排空]]或肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收。例如[[吗丁啉]]加速胃的排空，从而可使某些药物的吸收减少。

③有些药物同服时可互相结合而妨碍吸收。例如钙盐可与[[四环素类]]形成难吸收的络合物。

（2）相互作用对药物分布的影响：主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争。药物经吸收进入血循环后，大部分药物以不同程度与血浆蛋白特别是[[白蛋白]]可逆性结合。结合型的药物无药理活性，只有游离型的药物分子才呈现药理作用。当药物合用时，它们可在[[蛋白]]结合部位发生竞争性相互置换现象，结果是与蛋白结合部位结合力较高的药物可将另一种结合力较低的药物从血浆蛋白结合部位上置换出来，使后一种药物的游离型增多，因而药理活性也增强。例如保泰松、[[乙酰水杨酸]]、苯妥英钠等都是强力[[置换剂]]，合用时可将[[双香豆素]]从蛋白结合部位置换出来，由于游离型增加而可能引起出血。两个药物可逆地与血浆蛋白的同一结合点发生竞争性置换，是否能提高其中某药的游离型[[血药浓度]]而引起后果，取决于两个条件：①蛋白结合率大于90%；②被置换出的药物的分布容积小于0.15l/kg，临床上常见的实殊死例如表37-1所示：

2．相互作用对药物代谢的影响有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增加（酶促作用），从而使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大加速，导致药效减弱。例如，[[苯巴比妥]]可导致双香豆素，皮质激素等药物作用减弱。反之，有些药物可抑制肝微粒体酶的活性（酶抑作用），从而使许多其他药物的代谢大大减慢，导致药效增强，并有可能引起中毒。例如：异烟肼、氯霉素、[[香豆素]]类均能抑制苯妥英钠的代谢，合并应用时，如不适当减小苯妥英钠的剂量，即可能引起中毒。表37-2、3为临床上常见的酶促作用和酶抑作用引起的药物相互作用。

表37-1对血浆蛋白质结合有相互作用的药物

<div><center>

{| class="wikitable" width="590"
|-
| width="35%" valign="top" |
强力结合药
| width="32%" valign="top" |
被置换药
| width="33%" valign="top" |
结果
|-
| width="35%" valign="top" |
[[长效磺胺]]药、[[水杨酸]]类

香豆素类、保泰松

保泰松、水杨酸类、苯妥英钠

[[乙胺嘧啶]]

[[速尿]]磺胺类、水杨酸类
| width="32%" valign="top" |
[[磺酰]]脲类类降[[血糖]]药

香豆素[[抗凝血药]]

[[奎宁]]

[[甲氨喋呤]]
| width="33%" valign="top" |
血糖过低

[[凝血时间延长]]、出血

奎宁霉素性增强

甲氨喋呤霉性增强
|}

</center></div>

表37-2酶促作用引起的药物相互作用

<div><center>

{| class="wikitable" width="590"
|-
| width="35%" valign="top" |
酶促药物
| width="65%" valign="top" |
使代谢增快，作用减弱的药物
|-
| width="35%" valign="top" |
巴比妥类

苯妥英钠

乙醇

[[灰黄霉素]]、[[水合氯醛]]

保泰松
| width="65%" valign="top" |
香豆素类、糖皮质激素、洋地黄霉甙、苯妥英钠、[[睾丸素]]、[[孕酮]]，灰黄霉素

糖皮质激素、[[维生素D]]、香豆素类、口服避孕药

苯妥英钠、[[华法林]]、[[甲苯磺丁脲]]、[[氨基比林]]

香豆素类

[[氢化可的松]]氨基比林
|}

</center></div>

表37-3酶抑作用引起的药物相互作用

<div><center>

{| class="wikitable" width="590"
|-
| width="28%" valign="top" |
酶抑药
| width="72%" valign="top" |
使代谢降低，作用增强的药物
|-
| width="28%" valign="top" |
氯霉素

西咪替丁

酚噻嗪[[衍生物]]

[[红霉素]]

[[利他林]]

异烟肼

[[对氨水杨酸]]

香豆素类
| width="72%" valign="top" |
苯妥英钠、[[甲苯]]丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖药，香豆素类抗血药

华法林、苯茆二酮等抗凝血药，[[安定]]、[[氯氮卓]]等苯二氮卓类（氯[[硝基安定]]、[[去甲羟基安定]]除外），氨基比林，[[茶碱]]。

三环类[[抗抑郁药]]

茶碱

双香豆素类、苯妥英钠、巴比妥类

苯妥英钠（慢乙酰化型者）

异烟肼、苯妥英钠

苯妥英钠、甲苯磺丁脲
|}

</center></div>

3．相互作用对[[药物排泄]]的影响在肾小球滤过上的相互作用无明显的临床意义。[[肾小管]]分泌是一[[主动转运]]过程，需要特殊的转动载体，即酸性[[药物载体]]和碱性药物载体。当两种酸性药物或碱性药物合用时，可相互竞争载体而出现[[竞争性抑制]]现象，从而使其中一药由肾小管分泌减少，影响从肾排泄。例如，双香豆素能降低[[氯磺丙脲]]的排泄，增高其血浓度而发生[[低血糖反应]]。表37-4所示是对肾小管分泌有相互作用的药物。

表37-4对肾小管分泌有相互作用的药物

<div><center>

{| class="wikitable" width="590"
|-
| width="36%" valign="top" |
抑制肾小管分泌药
| width="64%" valign="top" |
使分泌减少的药物
|-
| width="36%" valign="top" |
[[丙磺舒]]

水杨酸类

双香豆素类

保泰松

[[羟基保泰松]]
| width="64%" valign="top" |
[[青霉素类]]、[[吲哚美辛]]（[[消炎痛]]）、[[萘普生]]

丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、碟胺苯[[吡唑]]

氯磺丙脲

乙酰[[苯磺酰]]环乙脲

青霉素
|}

</center></div>

肾小管[[重吸收]]主要是被动吸收，因此药物的解离度对其有重要影响。弱酸性药物在酸性尿液中，非离解型，脂溶性高，易被肾小管现吸收，排出较少；而在碱性尿液中，则其解离度增大，脂溶性下降，再吸收减少，从尿中排出增多，弱酸性药物苯巴比妥中毒，临床采用[[碱化]]尿液的方法就是这个道理。弱碱性药物则与这种情况相反。尿液酸碱性对一些药物排泄的影响见表37-5。

表37-5尿液酸碱性对药物排泄的影响

<div><center>

{| class="wikitable" width="590"
|-
| width="28%" valign="top" |
尿液性质
| width="72%" valign="top" |
使排泄增多的药物
|-
| width="28%" valign="top" |
碱性

酸性
| width="72%" valign="top" |
巴比妥类、[[呋喃妥因]]、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、[[萘啶酸]]、[[链霉素]]

吗啡、[[哌替啶]]抗组胺药、[[美加明]]、[[氨茶碱]]、氯喹[[奎尼丁]]，[[阿米替林]]
|}

</center></div>

4．药效学的相互作用药物合用，一种药物改变了另一种药物的[[药理效应]]，但对血药浓度并无明显的影响，而主要是影响药物与受体作用的各种因素。具体可分为下述几种形式：

（1）与受体结合的竞争：例如[[阿托品]][[拮抗]]M[[胆碱受体激动剂]]，[[普萘洛尔]]拮抗β-[[肾上腺素受体]]激动剂，[[酚妥拉明]]拮抗α-肾上腺素受体激动剂，钠钠络酮拮抗吗啡等。

（2）敏感化现象：一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即为敏感化现象。例如排钾[[利尿药]]可使血钾减少，从而使[[心脏]]对[[强心甙]]敏感化，容易发生[[心律失常]]。应用利血平或胍乙啶后能导致肾上腺素受体发生类似去[[神经]]性超敏感现象，从而使具有直接作用的拟肾上腺素药如去甲肾上腺素或[[肾上腺素]]的升压作用增强。

（3）神经递质的影响：单按氧化酶[[抑制剂]]（如[[优降宁]]等）与[[麻黄素]]、[[间羟胺]]等药物合用，可使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起[[血压升高]]，甚至[[高血压危象]]。单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药、[[左旋多巴]]合用亦能引起高血压危象。

（4）药理效应的协同：药理效应相同的两药合用时，它们的效应可以协同，如不减量使用，有可能中毒。如阿托品必[[氯丙嗪]]合用时，可引起[[胆碱能神经]]功能过度低下的[[中毒症状]]；氨基甙类抗生素与[[硫酸镁]]合用，可加强硫酸镁引起的[[呼吸]][[麻痹]]；氨基甙抗生素互相配配伍，[[抗菌作用]]相加，但耳、肾霉性亦增加。
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