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2014-02-05T10:54:41Z

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一、[[药效学]]研究的内容

新药的药效学研究主要指对其药理作用的观测和作用机理的探讨。内容包括：

（一）观测[[生理]]机能的改变。如新药对[[中枢神经系统]]产生兴奋还是抑制；对[[心肌]]收缩力或[[胃肠道]]运动是加强还是减弱；对[[血管]]或[[支气管]]是扩张还是收缩等。

（二）测定[[生化]]指标的变化，如[[血糖]]、电解质；生理活性物质，如[[血管紧张素]]、[[前列腺素]]、环磷苷浓度的改变等。

（三）观测组织形态学变化，如[[血细胞]]大小、[[甲状腺]]大小、[[肾上腺皮质萎缩]]等。

二、药效学研究的目的

主要达到二个目的：一是确定药物的治疗作用，二是确定药物的一般药理作用。为新药[[临床试验]]提供可靠依据。

三、基础药效学研究方法

药效学研究方法很多，概括讲可分综合和分析法。所谓综合法是指在整体动物身上进行，是在若干其它因素综合参与下考察[[药物作用]]，根据实验动物情况不同，可分为正常动物法和实验治疗法。所谓分析方法是采用离体脏器，例如离体肠管、离体[[心脏]]、血管、[[子宫]]及离体神经[[肌肉]]制备等，单一地考察药物对某一部分的作用。深入研究还包括[[细胞]]水平、[[分子]]水平的分析研究。

（一）整体动物实验一般应用小鼠、[[大鼠]]、兔、猫、猴、狗，根据不同情况可用正常动物、[[麻醉]]动物、[[病理]]模型动物。

1．观察药物对动物行为影响，是研究中枢神经系统药物作用的基本方法之一。最常用正常动物。如将动物的行为分级，对用药组和对照组动物进行细心观察，并按分级法打分，求出平均数，进行显著性测验，从而可判定新药是中枢抑制作用还是中枢兴奋作用。用转棒法观察动物的[[协调运动]]，是测定新药对中枢神经系统抑制作用和对[[骨骼肌]]松弛张作用的最简单而经典的方法。观察药物对记忆力和影响，以及测定药物的依赖性实验都是用正常动物。

2．观测药物对[[疾病]]的疗效，则常用病理模型动物。

（1）研究[[抗精神病药]]：常用[[去水吗啡]]造成大白鼠舔、嗅、咬等定向行为，从而观测新药的[[安定]]作用。

（2）研究抗[[惊厥]]药物时：常用电惊厥法，化学物质引起的惊厥法，如戊[[四唑]]、苦味毒等造成动物惊厥模型，从而观测药物的抗惊厥作用。

（3）研究[[镇痛药]]物时：常用[[热刺激]]法，如小白鼠热板法，电刺激小白鼠尾部法以及[[化学]]刺激法，如用[[酒石酸锑钾]]腹腔注射造成扭体反应，从而观测镇痛药的作用。

（4）研究抗炎药物：用定量的致炎剂如鸡蛋清、[[右旋糖酐]]等注入大白鼠踝部皮下，造成[[关节肿胀]]，测定用药前后的[[肿胀]]程度，从而观测抗炎药物的作用。

（5）研究[[抗高血压药物]]：用线[[结扎]]狗或家兔[[肾动脉]]，造成[[肾性高血压]]。或使大白鼠长期处在噪音刺激中，以诱发[[神经]]源性[[高血压]]等，是观察抗高血压药物的最常用方法。

（6）研究[[抗心律失常药]]物：用[[氯仿]]、[[肾上腺素]]、[[乌头碱]]等诱发小白鼠或大白鼠[[心律失常]]，或将电析直接联在[[心房]]或[[心室]]诱发[[房颤]]或[[室颤]]，是评价抗心心律失常药的常用新方法。

（7）抗溃疡药物的研究和评价：常采用大白鼠或豚鼠制备实验性[[溃疡]]模型。方法有应激性刺激法（如将大白鼠浸于20℃水中）、[[组织胺]]法、[[幽门]]结扎法等诱发溃疡。其中以[[应激]]法较优，成功率达100%，更为常用。

（8）研究[[镇咳药]]：猫[[静脉注射]]致咳物[[二甲苯]][[基哌嗪]]，引起[[咳嗽]]发生咳嗽次数在一定范围内与致咳物剂量呈[[线性关系]]。这是研究评价镇咳药的好方法。

（9）研究抗[[糖尿病]]药：给兔、大白鼠、狗、猫、猴、羊静脉注射四氧[[嘧啶]]，选择性地损伤[[胰腺]]β-细胞，引起实验动物糖尿病，是经典的研究抗糖尿病的方法。

（10）研究抗肿瘤病药：动物[[移植]][[肿瘤]]，用来评价研究肿瘤药，是目前发现肿瘤药最多的途径。

（11）研究抗微生物药：将[[致病微生物]][[接种]]小白鼠、计数死亡数，是抗微生物药实验室评价的常用方法。

3．用整体动物实验时，常用麻醉动物，但应注意[[麻醉深度]]的控制和[[麻醉药]]物的选择。如在研究评价镇咳药物时，麻醉过深则明显抑制咳嗽[[反射]]，从而影响实验结果。在研究药物对子宫影响时，最好不用[[乙醚]]和氯仿，而选用[[戊巴比妥钠]]。因前者对子宫有明显抑制，而后者只要剂量适当，不影响子宫活动。

（二）离体器官实验常用的离体器官有心脏、血管、肠段、子宫及神经肌肉[[标本]]，用离体标本可比较直观地观测药物的作用。不同的动物标本用于测定不同类的药物作用。

1．离体蛙心和[[兔心]]是观测药物对心脏活动（包括心率、输出量、收缩力等）的影响最常用的标本；猫、兔、豚鼠和狗[[乳头肌]]标本制备比较简单，在适宜条件下，可较长时间保持良好的实验状态，是观测药物对心肌基本生理特性（如收缩性、[[兴奋性]]、自律性）的影响较好的实验标本。

2．兔[[主动脉]]条对α[[受体]]兴奋药十分敏感，是测定作用于α-受体药作用的一个理想标本。已被广泛用来鉴定和分析似交感药和其对抗药的作用。

3．豚鼠[[回肠]]自发活动较少，描记时有稳定的基线，可用来测定似[[胆碱]]药的剂量一反应曲线。而兔[[空肠]]具有规则律收缩活动，可观测拟肾上腺素药和抗肾上腺素药，似胆碱药和胆碱药对活动的影响。

4．未孕兔子宫对α-受体兴奋药十分敏感，可用于鉴定α-受体兴奋药或阻断药。豚鼠离体[[气管]]片主要含β-受体，广泛用于鉴定和分析作用于β-受体的药物的作用。

5．蛙[[坐骨神经]][[腓肠肌]]标本，小鸡[[颈半棘肌]]，大白鼠[[膈神经]]标本常用来评价作用于骨胳肌的药物。

6．在离体器官法中，不同动物的不同器官都要求最适宜的营养环境，因此各种动物的人工生理溶液成份和配制都有区别。在离体器官研究中应特别引起重视。

（1）[[渗透压]]：要等渗，但不同动物对同一物质的等渗浓度要求不同。如[[生理盐水]]溶液，冷血动物用0.6~0.75%；[[温血]]动物用0.8%~0.9%。

（2）各种离子：溶液中含有一定比例的不同电解质离子职[[Na]]+、K+、[[Ca]]2+、[[Mg]]2+、H+、OH等是维持组织器官功能所必须。组织器官不同，对生理溶液中离子的成份和浓度要求亦不同。

（3）pH影响：人工生理盐水中pH一般要求在所中性，对于哺乳动物心脏[[冠状动脉]]，酸性生理深夜可使[[平滑肌]]松驰；碱性则可使节律加快，振幅缩小。

（4）其它条件：[[葡萄糖]]提供组织活动所需能量，临用时再加入，以防变质；有的离体器官需要氧气，如离体子宫、离体兔心、乳头肌等。而离体肠管通以空气就可以了。

（三）[[细胞培养]]实验细胞培养是在细胞水平甚至细胞水平研究药物作用并分析作用机理的实验方法。

1．[[抗肿瘤药物]]的体外研究，就是利用细胞培养技术，根据不同原理测定药物抗肿瘤作用。在[[美蓝]][[试管]]法中，就是根据[[癌细胞]]含有[[氢酶]]，该酶可使[[代谢]][[底物]]脱氢使美蓝还原变为无色这一原理，将[[肿瘤细胞]]悬液与受试药物混合，加放美孵育。如美蓝不退色，即初步判定该药具有抗癌作用。

2．近年来发展起来的[[免疫药理学]]研究方法也是在细胞水平观察[[免疫功能]]改变。如小白鼠腹腔区噬细胞吞噬鸡[[红细胞]]实验及[[玫瑰花]]结试验，可用于初步评价[[免疫增强剂]]或[[免疫抑制剂]]。

3．在[[抗生素]]作用机理研究中，利用透射式[[电子显微镜]]对[[金葡]]萄超薄片进行观察，可以看到[[青霉素类抗生素]]使其细胞形态的改变，还可看到氨基糖甙类抗生素使[[肺炎]]杆[[菌核]]糖体数目减少，这些都是在亚细胞水平对药物作用机理的探索。

（四）生化实验方法

随着药理科学的不断深入，药理研究手段逐渐由生理转变为生化或酶学手段为主了。成为[[分子药理学]]的主要内容。

1．用离体[[脂肪组织]]研究作用于β-受体的药物（脂肪组织存在β-受体），如果药物对β-受体有兴奋作用，则引起[[游离脂肪酸]]释放增加。予先加入β-受体阻断剂，则可使游离脂肪酸释放量明显减少，甚至完全阻断。因此通过测定游离脂肪酸含量，可评价作用于β-受体的药物。

2．抗过敏药物研究，先腹腔注射[[抗原]][[致敏]]，24小时后注射受试药物，再次注射抗原攻击，然后处死动物，收集腹腔液并离心，用荧光分光光度法测定组织胺含量，从而评价受试药物抗变态反应的作用。

3．利用[[蛋白激酶]]与一定量氚标记的cAMP结合，而内源性cAMP可竞争置换出氚标记的cAMP，再通过[[微孔滤膜]]把结合的和游离的氚标记的cAMP分开，再用[[液体闪烁计数器]]测定[[放射性]]，从而可换算成体内cAMP含量，可分析鉴定作用于β-受体药物作用机理。

4．将配基（如药物）用[[放射性同位素]]标记，应用[[放射自显影]]枝术，可研究受体的分布和数量。

总之，这些技术和新方法的应用，使[[药理学]]的研究达到崭新的境界。

作用机理的研究是对一个药物最本质的研究，但由于机体的复杂性，使之耗时、费功、致使大部分药物在分子水平的作用尚不清楚。然而，尽管一个药物作用机理还不清楚，只能在临床上有适应证而毒[[副反应]]小，就可以使用，并在使用过程中再进行深入的研究。不少药物，通过基础研究一临床应用一基础研究的途径，有仅加深了对药物作用本质的了解，还发现了新的用途，即所谓的老药新用。

四、新药基础药效学研究程序

（一）观察新药的特定药理作用所谓特定药理作用是指新药的主要治疗作用。包括：1．体外研究如新药对离体离器官的作用；在试管内研究新药对致病微生物的作用；肮肿瘤药物体外筛选等。共同特点是方法简便，敏感性高，比体内法用药量少，结果判断更直接，不需消耗大量动物。

2．体内研究

（1）用正常动物：如观测新药对行为的影响。

（2）制作动物病理模型：如心律失常动物模型；高血压动物模型；肿瘤及[[感染]]动物模型等。

（3）观测新药的疗效：包括[[症状]]改善及计量指标（如[[血压]]、[[呼吸]]深度、[[心电图]]等）和计数指标（如心率、血细胞计数、[[死亡率]]等）。

（二）观测一般药理作用所谓一般药理作用，是指新药机体主要器官系统理作用（包括离体和主体）和药物的相互作用。包括：

1．对[[神经系统]]的作用如对中枢神经系统表现为兴奋还是抑制。

2．[[心血管系统]]如心率、血压、[[心输出量]]、心电图等。

3．[[呼吸系统]]如呼吸次数和深度以及对[[呼吸道]]平滑肌的作用。

4．[[消化系统]]胃肠刺激作用，张力变化、大便次数及形态。

5．[[造血系统]]红、[[白细胞计数]]、[[白细胞]]分类、[[血小板]]数及药[[蛋白]]数量等。

6．[[肝脏]]功能包括SGOT和SGPT测定。

7．[[肾脏]]功能[[肌酐清除率]]。

8．[[药物相互作用]]协同和[[拮抗作用]]。

9．其它药理作用动物活动力，行为变化等。

五、用动物实验评价新药的要点

（一）动物选择是否得当，直接关系着实验的成功和质量高低一般应选择某一功能高度发达或敏感性较高的动物，如大鼠不能；鸽、狗、猫的[[呕吐]]反应敏感，常用来评价引起催吐和镇吐的药物的作用，而鼠类和兔则不能；家兔对冷损伤易发生，狗则不能；豚鼠对铜离子及汞离子的急性毒性很敏感，而大鼠小鼠则较耐受；因此有人说，在评价动物选择是否得当时，主要看是否用“专家”式动物。

根据实验目的，选择好“专家”式动物之后，还应注意动物的性别、年龄和纯种。如大鼠腹腔注射八甲基[[焦磷酸]]胺，此药经肝药酶转化成毒物，新生鼠无药[[酶活性]]，所以不死；药酶活动性随年龄增高，但雌[[鼠药]]酶活动性低于雄鼠，故到100天雌鼠仅死亡20%，而雄鼠全死。

动物纯种亦很重要，有人报告6个试验室测定同一药物的[[LD]]50结果很不一致，后发现动物[[种系]]是一个重要因素，改为一农场繁殖的纯处动物后，结果变为一致。

（二）动物分组是否随机随机分组是动物[[实验设计]]和临床观察的一个重要原则。其目的是使一切干扰实验的因素分配到各组时只受纯机遇的[[抽样误差]]的影响。而不受实验者主观因素的影响。在动物实验时，因为一次可得到足够的动物，所以常用随机数目表法分组。只有[[随机化]]的实验数据才能进行[[统计学]]处理。否则实验结果不可靠，统计学处理无意义。

（三）观测指标是否客观新药的疗效水平、必须靠客观指标反应出来，如生理、生化的化验指标，病理切片，[[X线]]检查等。为使客观指标更精确，仪器应尽量先进，灵敏感度高，每次药品应用同一批号，温度和湿度都应行到适当控制。

(四)对照组设立是否妥当对照组非常重要。用生理盐水代替实验新药称阴性对照或空白对照；用已知发展开药或叫工具药代替实验新药者称为阳性对照或标准对照。对照组应在同时地同样条件下进行，否则失去意义。[[实验组]]和对照组动物数应相等，轻视对照或使用少量动物作对照不妥当的。

（五）报告资料是否完善新药的特定治疗作用和其它药理作用（包括[[毒副作用]]）都应如实、全面地写入报告，特别是毒副作用反应不得有意删节或隐瞒。为稳妥可靠，就尽量采用两种动物和两种药理指标进行评价。

六、临床药效学

（一）概念药物和机体间可产生影响。临床使用的药物对机体所产生的作用，属临床药效学范畴。机体对药物的作用属药代动力学范畴。

（二）临床药效学的研究内容

1．药物对机体产生的作用。

2．药物对[[病原体]]产生的作用。

3．药物对组织器官的作用。

4．药物作用于机体的[[位点]]“受体”（Receptor）现已确知，所谓受体是位于[[细胞膜]]或细胞内的一种[[蛋白质]]，能同体内神经传导介质、[[激素]]及其它内源性活性物质或药物相结合，从而引起一系列[[生化反应]]，产生[[生物]]效应。受体具有高度特异性。

（1）受体的种类：①胆碱能受体；②[[肾上腺素能受体]]；③多区胺受体；④组织胺受体；⑤各种[[激素受体]]；⑥[[阿片]]受体。

（2）[[受体激动剂]]：药物与受体结合后产生兴奋作用。

（3）受体阻断剂：药物与受体结合后产生功能抑制。

5．[[药物不良反应]]。

（三）临床药效学研究目的为临床筛选疗效高、[[毒性]]小的药物，避免毒副作用，达到安全、[[合理用药]]的目的。

（四）临床药效学与基础药效学的异同两者研究的内容和目的的基本相同，前者是对已提供临床使用的药物进行再评价、后者则用于新药的研究。研究的对象也不同，前者是使用药物的病人，而后者则是供药物研究的动物。
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