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2014-02-05T11:07:08Z

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[[前体药物]]制剂（pro-drugpreparations）是将一种具有药理生活性的母体药物，导入另一种载体基团（或与另一种作用相似的母体药物相结合）形成一种新的[[化合物]]，这种化合物在人体中以过[[生物转化]]（酶或其它[[生物]]机能的）,释放出母体药物而呈显疗效，这些化合物大多成复盐（或络盐、酯类等）形成存在。近年来，在创造新药物制剂过程中发现，有一些确有良好疗效的药物，由于它们的理化性质不符合要求，（如溶解度太小，甚至在一般注射剂中根本不溶解，或即使溶解但达不到所需的浓度等）或稳定性和吸收必不够理想，或有剌激性，不愉快嗅味，或有严重的[[毒副作用]]，以致无法用于临床，甚至被淘汰。有时需要延长时间药物的作用时间，延缓[[耐药]]笥的产生的时间，或制成靶向性制剂等等。为了克服以上这些缺点或达到级释靶向或延缓耐药的目的，可通过制剂加工或对其[[化学]]结构进行适当的改造（这些结构改造工作大多也在制剂配制过程中进行），使母体药物的理化性及状其在机体内的运动过程（如吸收分布，[[代谢]]、[[排泄]]等）都有所改善。前体药物制剂的作用特点，综合有以下几个方面：

（一）产生协同作用，扩大临床应用范围；将两个母体药物，结合前体药物，给药后在[[抗体]]分解成原业的两个母体药物，由于合并应用所出现的协同作用，往往使疗效增强，临床应用范围也扩大了。如[[红霉素]]与[[卡那霉素]]的联合[[抗菌谱]]，抗微生物[[感染]]药物的银盐中磺类药物如SN、ST、SD、[[SM]]2、SPP、SPP、SIZ、SMD等。[[抗生素]]如[[青霉素类]]，[[先锋霉素]]I、[[粘菌素]]等，搞[[结核]]如PAS等均能电银盐，除了增吧这些药物本身的[[抗菌]]效率外，并有收敛作用。但银盐成本较贵且制剂受氧化后由于Ag2O的生成易变黑，故近年来国外用锌盐代替银盐，不仅本低廉，且效果更加。[[ATP]]金属络化物Mn2＋ATP（M）＝Mn、Ni、[[Cu]]、[[Zn]]、Th、Sr、[[Ca]]用作[[脑血管]]扩剂同时能增强脑[[细胞]]代谢作用。

（二）改善[[药物吸收]]，提高[[血药浓度]]药物疗效是作用部位上药物浓度的函数，而作用部位上的[[药物浓度]]直接与[[血液]]浓度有关，血液浓度又与药物吸收、分布、代谢、排泄等体内运转过程有密切关系。所以改善药的吸收，就能提高血药浓度，使达到有效的血药浓度，因此，作用的出现也更为迅速。如水纪酸[[胆碱]]（CholineSalicylate）或称速效[[阿司匹林]]，作用比阿司匹林强5倍，口服血药浓度高峰在10分钟内达到，而同样剂量的阿司匹林需120分钟；二者[[毒性]]相似，但[[水杨酸]]胆碱对胃无剌激性，不会引起[[胃出血]]等[[不良反应]]。

[[潘生丁]][[磷酸腺苷]]酸是潘丁与嘌呤核苷酸生物结合成的[[分子]]化合物，在[[消化道]]中吸收好。增强了潘生丁的护冠作用，而且也加强了[[核苷酸]]对[[心肌]]作用。制法：取潘生丁8g，溶于甲一二烷混合溶剂中，加入5.84g酸[[腺苷酸]]的水溶液200ml。混合，生成1：1的潘生丁5’[[肌苷酸]]（C34H54N13O11P）,m.p.161-174℃及潘生相5’乌苷酸（C35H53N12O12P）,m.p.163-173℃(C34H54N12P)m.P.168-177℃。

（三）延长作用时间凡[[水溶性药物]]制成难溶性的前体药物后，使其在给药部位缓缓释放达到延长作用时间的目的。如[[氟奋乃静]]的[[盐酸]]盐用于口服或肌仙注射，药只能维持一天，如制成瘐酸脂或葵酸脂，再配制成油注射液，[[肌注]]后药效持续时间分别为2周和4周，[[阿糖胞苷]]缺乏脂溶性，不稳定，排泄快，需长期[[静注]]，如制成5[[棕榈]]酸脂或5-[[苯甲酸]]脂则其抗癌活性比母体药物更强，给药浓度稳定，药效持久。[[胰岛素]][[右旋糖酐]][[复合物]]，是一种胰岛素的药物[[前体]]具有缓释作用，系到右旋糖酐（平均[[分子量]]70，0000）1g溶于0.1MNaHCO3，在3℃CP10.4-10.6与BCN作用10分钟，反应液倾入[[丙酮]]中，分出沉淀物，再分散于0.1MNaHCO3中，在3℃与PH9时中入胰岛素40mg搅拌24小时，倾于丙酮中，用分子筛（Sephadex-D25）过滤，得胰岛素右旋糖酐复合物0.6g配成含[[胰岛]]5g/ml溶液用小鼠作降糖试验时证明具有持久的降糖作用。另一专利胰岛素右糖酐复合物的制法，系取胰岛素或其金属盐类与右旋糖酐的配比为0.005－0.05：1在PH45－95的[[缓冲液]]中，在0－25℃搅拌24小时，使作用成复盐，然后在作用液中加入丙酮以沉淀复盐。此水溶性的复盐[[效价]]比一般胰岛素制剂高。

（四）降低毒副作用将两种药物结合成前体药物，有时可降低药物单独作用时所产生的毒副作用。如[[氟灭酸]]是一种合成的非甾体[[镇痛]]抗炎药，常用其钠盐或铝盐，口服盐治疗[[关节炎]]、[[风湿]]痛等，但常引起轻度[[恶心]]、[[厌食]]和胃肠障碍。如与碱性胺基酸结合成氟灭酸精氯酸盐，能改善对消化道的[[副作用]]。氟灭酸与[[吡多辛]]（VB6）结合成盐，则前者的毒性大为降低，有些[[抗菌药物]]单独大剂量应用时易引起[[肾功能]]及[[神经]]等损害。制成复盐后，相对的减少了用量，就能避免临床出现的[[中毒症状]]。用[[阿霉素]]14辛酸酯（AdriamycinOctanoate）给药，发现改变了阿霉素在小鼠[[心脏]]中的分布，但其[[细胞毒性]]作用则与原相似。[[链霉素]]与[[甘草酸]]或[[硫酸软骨素]]结合成复盐称链霉[[毒素]]甘划盐酸（Streptomycinglycyrrhizinate）与链霉素硫酸软骨素盐（Streptomycincondroitiate）均能降低链霉素对第八对[[脑神经]]的毒性，作者曾采用[[离子交换法]]将流酸链霉素溶液通过阴离子交换树脂（＃717），交换液中含链霉碱溶液中至PH6.5左右，用液压浓缩至一定浓度后，测定链霉素效价，分装青霉小瓶中，[[冷冻干燥]]，即得链霉素甘草酸盐（I）与[[硫酸]]软[[骨盐]]（[[II]]），用小白鼠作用急性毒性试验，尾[[静脉注射]][[LD]]（I）为93／μ/g（II）为1152／μ/g而对照组（链霉素[[硫酸盐]]）为651.3μ/g。

（五）增加药物的溶解度药物的溶解度在[[药物代谢动力学]]，化学稳定笥以及药物处方设计等方面都是一具重要的因素，对药物在体内吸收的速度起着决定性作用的影响，这对难溶笥药物更为重要。为了加快药物的溶解速度，通常在制成某种制制剂时，采用加入[[助溶剂]]与[[增溶剂]],或将药物微粉化，或制成固体分散物（加PEG6000等），或改变其结晶形态等措施，亦有采用将药物制成前体药物办法，就是在药物母体上导入亲水基团或制成某种复盐，以达到增加[[药物溶解度]]的目的。常见的例子，如将难溶性的[[地塞米松]]制成某种复盐，[[维生素B]][[磷酸酯]]，[[维生素K]]制成亚硫酸氢盐加成物等前体药物，都能使药物的[[溶解性]]得以改善。[[茶碱]]（水中溶解度20℃时为1：1800）与环乙稀氯基[[磺酸]]作用制成络盐，在水中最高浓度主可达13.46％。阿司匹林赖氯酸盐系用阿司匹林与碱性氯基酸（[[克分子量]]比为1：1）相互制之。为白色粉末，可供配制注射液。阿司匹林在水中溶解度很低（0.3%），制成氯酸牙可大大提高其溶解度（740％）。使只能肠道药的阿司匹林有了新的给药途径（可制成注射用阿司匹林）且具有更为强烈的镇痛[[解热]]作用。本品可代替麻醉性的[[镇痛药]]品（如[[度冷丁]]等）本品可供肌注或静滴。[[适应症]]：用于[[关节痛]]、癌肿痛、[[血管]]痛（[[动脉炎]]、[[静脉炎]]）、[[胆绞痛]]、[[肾绞痛]]、[[慢性胰腺炎]]、[[带状疱疹]]等，其他如[[外科]]和各种疼痛，小手术前予先给药，均有一定止痛效果。注射用[[冻干粉]]的处方：

[[乙酸]]水杨酸赖氯酸盐0.89g（相当于0.5g[[乙酰水杨酸]]）

甘氯酸0.1g

分装于小瓶中（使用时用5[[注射用水]]溶解的PH为5.5±0.5）。乙酰水杨酸赖氯酸盐的结构式如下：

<center>{{图片|goz8vd6s.jpg|}}</center>

从小鼠粪便中红血球计数证明，乙酰水杨酸[[赖氨酸盐]]为正常计数的2倍，而纯阿司匹林则为7.5倍（二者口服剂量均为350mg/kg体重）。肌注乙酰水杨酸赖氨酸盐（100－200ml）在粪便中亦末增中红血不数人与小鼠口服（剂量200－400mg/kg体重）后的吸收量乙酰水杨酸赖氨酸盐比纯阿司匹林大3倍。以上列实验证明乙酰水杨酸[[赖氨酸]]不仅容易吸收而且口服后对[[胃肠道]]无剌激。

（六）增加药物的稳定性有些药物口服后，由于药物经消化道，[[肝脏]]或进入血液中，到胃肠道PH的影响，消化道[[微生物]]的作用以及消化道肝脏和血液中[[酶类]]的作用，使转移到作用部位的母体药物量不足，或在消化道吸收不良，因此不能达到预期的疗效。有些药物由于本身理化性质的关系，在制备贮藏过程中容易分解变质，以致丧失活性。欲增加药物的稳定性，采取制成前体药物的方法，亦是近代[[制剂学]]上常用的方法。

（七）改变药物的剌激笥与不快嗅味有些供口服的药物，由于带有不快嗅味或对粘膜剌激性病人[[吞咽困难]]，亦可用制成前体药物方法加以克服，如[[氯霉素]]制成棕榈[[酸酯]]后，变成[[无味氯霉素]]可供配制儿童服用的口服制剂，口服后在消化道内易被水解，生成氯霉，然后吸收至血液中，显疗效。氯霉素制成1半[[琥珀酸]]酯钠盐，可改善注射时的剌激性。常用的催眠及抗琼药水合氯醛（用作长时间用[[安眠药]]，约6-8小时）对胃肠道粘道膜有剌激性，而且可以配制适当的[[固体剂型]]如[[栓剂]]等。

（八）可制成靶向性制剂某些[[抗癌药物]]制成前体药物，给药物后能使抗癌药物向[[靶细胞]]定位，其原理：因[[癌细胞]]比正常细胞含浓度较高的[[磷酸酯酶]],如将抗癌药结构中的[[羟基]]磷[[酰化]]，则可促使抗癌药物在癌细胞部位特异地蓄积，如[[已烯雌酚]]与[[二醇]]的羟基经磷酰化制成已烯酚双磷酸酯比正常组织高约4倍，使前体药物更易水解释放母体药物而显效，而且抗癌药磷酰化后，不仅增加水溶性，而且保护羟基避免氧化，使疗效提高。
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