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2014-02-05T10:27:27Z

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[[血红蛋白病]]可分为两大类，即[[异常血红蛋白病]]和[[地中海贫血]]。

'''1．异常血红蛋白病''' [[异常血红蛋白]]（abnormalhemoglobin）是指由于[[珠蛋白]]基因[[突变]]导致珠蛋白肽链结构异常，如有[[临床表现]]者称为异常血红蛋白病或异常血红蛋白[[综合征]]。至今全世界已发现异常血红蛋白471种。国内已发现60种，其中20种是世界首报。尽管异常血红蛋白种类繁多，但仅约40％的异常血红蛋白对人体有不同程度的[[功能障碍]]。

（1）异常血红蛋白病的类型：

1）镰形[[细胞]]病（sickle cell disease）：此病主要见于黑人。该病系由于β链第6位[[谷氨酸]]被[[缬氨酸]]取代，形成HbS，导致电荷改变，在脱氧情况下HbS聚合形成长棒状聚合物，使[[红细胞]]镰变，由于镰变引起血粘度增高，导致[[血管]]梗阻性[[继发症]]状，一过性剧痛（[[肌肉]]骨骼痛、[[腹痛]]），急性大面积组织损伤，[[心肌梗塞]]可致死，镰变细胞的变性降低还可引起[[溶血]]。HbS[[纯合子]]（HbSHbS）表现为镰形细胞性[[贫血]]，[[杂合子]]（HbAHbS）表现为镰形细胞性状，大部分无症状，但也可有轻度慢性贫血。

2）不稳定血红蛋白病（unstable hemoglobinpathies）:已发现的不稳定[[血红蛋白]]在80种以上。由于[[Hb]]不稳定容易自发（或在氧化剂作用下）变性，形成[[变性珠蛋白小体]]（Heinz小体）。Heinz小体[[粘附]][[红细胞膜]]上，导致了离子通透性增加；另外，由于变形性降低，当红细胞通过[[微循环]]时，红细胞被阻留破坏，导致血管内、外溶血。不稳定Hb病一般呈[[常染色体]][[显性]][[遗传]]（[[不完全显性]]），杂合子可有临床[[症状]]，纯合子可致死。临床表现与Hb不稳定程度、产生[[高铁血红蛋白]]的多少以及不稳定Hb的氧亲和力大小有关。轻者仅在服用[[磺胺]]等药物或有[[感染]]时溶血；重者需反复[[输血]]才能维持生命。

3）血红蛋白M病（HbM）：HbM是因肽链中与血红素铁原子连接的[[组氨酸]]或邻近的[[氨基酸]]发生了替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态，从而影响了正常的带氧功能，使组织供氧不足，导致临床上出现[[紫绀]]和[[继发性]]红细胞增多。本病呈常染色体显性遗传，杂合子HbM含量一般在30％以内，可引起紫绀症状。

4）氧亲和力改变的血红蛋白病：这类血红蛋白病是指由于肽链上氨基酸替代而使血红蛋白[[分子]]与氧的亲和力增高或降低，致运输氧功能改变。如引起Hb与氧亲和力增高，输送给组织的氧量减少，导致[[红细胞增多症]]；如引起Hb与氧亲和力降低，则使动脉血的[[氧饱和度]]下降，严重者可引起紫绀症状。

（2）异常血红蛋白的分子基础：异常血红蛋白的发生涉及[[基因突变]]的各种类型，概括举例如下。

1）单个[[碱基置换]]：大多数异常血红蛋白是由于珠蛋白基因发生单个碱基置换所致，其中多为[[错义突变]]。

①错义突变：例如镰形细胞贫血是β[[基因]]第6位[[密码子]]GAG变成GTG。中国人较常见的HbE是β基因第26位密码子由GAG（谷）→AAG（赖）所致。

②[[无义突变]]：例如HbMckees-Rock,其β链只有144个氨基酸组成，原因是β基因第145位[[酪氨酸]]密码子TAT改变为[[终止密码子]]TAA，使肽链合成提前终止。

③终止密码突变：例如Hb Constant Spring就是由于α珠蛋白基因第142位终止密码子TAA（mtRNA为UAA）突变为CAA（[[谷氨酰胺]]），结果α延长为172个氨基酸，这种[[突变基因]]转形成的mRNAI不稳定，所以导致α链合成减少，表现为α＋地中海贫血。

2）[[移码突变]]：例如Hb Wagne是由于α链第138位[[丝氨酸]]密码子UCC丢失一个C，致使其3’端[[碱基顺序]]依次位移，重新编码，第142位终止信号变为可读密码，致使翻译至147位才终止（图4-13）。

3）整码突变：例如Hb Gum Hiu是β链缺失第91－95氨基酸（亮－组－半胱－门冬－赖），但其前后氨基酸顺序正常（图4-13）。

{{图片|gv129nqi.gif|人类α链和β链mRNAR不同突变类型}}

图4-13 人类α链和β链mRNAR不同突变类型

4）[[融合基因]]：例如Hb Lepore的类β链是由δ链和β链连接而成，肽链的N端像δ链，C端像β链，故称为δβ链，相反，Hb反Lepore(Hbanti-Lepore)其N端像β链，C端却像δ链，称为βδ链。这是由于[[染色体]]的错配[[联会]]和不等交换而形成的融合基因（fusion gene）(图4-14)。　

{{图片|gv129jxa.jpg|血红蛋白融合基因形成机理}}

图4-14 血红蛋白融合基因形成机理

'''2．地中海贫血'''由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋的链合成障碍，造成α链和β链合成失去平衡面导致的[[溶血性贫血]]称为地中海贫血（thalassemia）。根据合成障碍的肽链不同可把地中海贫血分为α和β地中海贫血两类。此外还有少见的δβ和γβ地中海贫血。

（1）α地中海贫血（α-thalassemia,简称α地贫）是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白链（简称α链）的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。如果一条16号染色体缺失1个α基因者称α＋地贫（亦称α地2），缺失2个α基因者称为α0地贫（亦称α地1）。α地1的[[基因型]]可写作―／αα，α地2的[[单倍型]]则写成α-/αα.以上每种α地贫基因型与正常型配合可构成各种α地贫杂合子.各种α地贫基因型杂合子相互配合可构成各种纯合子或[[双重杂合子]].α地中海贫血在我国多见于南方各省.

1)α地贫的[[临床类型]]:根据临床表现程度,依受累α基因数量不同而有差异,基本上可分为4类型.

①HbBart’s[[胎儿水肿]]综合征(HbBart’s hydrops fetalis syndrome):是两条16染色体的4个α基因全部缺失或缺陷,基因型为α0地贫纯合子(--/--),完全不能合成α链,不能形成[[胎儿]]HbF,相对过多的γ链形成γ四聚体(γ4)称为HbBart’s(γ4).HbBart’s对氧亲和力非常高,因而释放给组织的氧减少,造成组织严重[[缺氧]]导致胎儿水肿,引起[[死胎]]或[[新生儿]]死亡.患儿血红蛋白60%以上为HbBart’s,其余为 HbPortland.

患儿父母均为α0地贫杂合子,基因型为α/--.他们若再生育,则胎儿有1/4的机会为αHbBart’s[[水肿]]胎儿,1/4为正常人,1/2为α0地贫杂合子(α地1)

②血红蛋白H病：是α0地贫和α+地贫的双重杂合子，即有3个α基因缺失或缺陷，基因型为-α/--或α-/--,也可为ααT/--(αT代表有突变,如Hb Constant Spring)。因缺失3个α基因，只能合成少量α链，β链相对过多，形成β四聚体(β4)，易被氧化，导致β4解体成游离的[[单链]]，游离β链沉淀聚积[[包涵体]]，附着于红[[细胞膜]]上，使红细胞膜受损，失去柔韧性，易被脾破坏，导致中等度或较严重的溶血性贫血，称为血红蛋白H病（Hbh disease） .

患者双亲的基因型多为α0地贫杂合子（αα/--）和α+地贫杂合子（α/αα），或为α0地贫杂合子（αα/--）和非缺失型地贫杂合子（ααT/αα）。婚配后其子女有1/4机会为正常人1/4为α+地贫杂合子，1/4为α0地贫杂合子及1/4为HbH病。如父母一方有αT，则导致非缺失型HbH病。

③轻型（标准型）α地中海贫血：为α0地贫杂分子（--/αα）或α+地贫杂合子（α/α-），缺失两个α基因，间或有轻度贫血，我国主要是α0地贫杂合子。

轻型α地贫患者之间婚配，生育子女中可有1/4机会为HbBart水肿胎儿综合征。

④静止型α地中海贫血：仅缺失一个α基因，为α+地贫杂合子（-α/αα），无症状。

静止型α地贫与轻型地中海贫血个体婚配，可有1/4机会生育HbH病患儿。

2）α地中海贫血的分子基础：从[[基因缺陷]]程度来区分，可把α地贫分为缺失型和非缺失型（[[点突变]]）。

①基因缺失：可分为α+和α0地贫两种。α+地贫有两种基因型：左侧缺失（leftward deletion）,缺失一个包括α2基因在内的[[DNA]]片段；②右侧缺失（right ward deletion）, 缺失范围包括α2基因3’端和α1基因的5’端，结果形成了由α1的3’端和α2的5’端构成的融合基因。其发生机理是类α基因发生不等交换的结果。α0地贫基因缺失范围差别很大（图4-15）。

{{图片|gv129rjt.jpg|类α[[基因簇]]缺失类型}}

图4-15 类α基因簇缺失类型

②非缺失型（点突变：（类型见表4-1）。

（2）β地中海贫血：β地中海贫血（β梩halassemia,简称β地贫），是由于β珠蛋白基因的缺失或缺陷使β珠蛋白链（简称β链）的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。完全不能合成β链者称β0地贫；能部分合成β链者（约为正常的5%-30%）称β+地贫。此外，还有δβ地贫。它们可以有不同的组合，即β0地贫纯合子（β0β0）、β0地贫双重杂合子（β0/β+）、β0地贫杂合子（β0βA）、β+地贫纯合子（β+/β+）和β+地贫杂合子（β+/βA）。β地贫在我国南方较常见。

1）临床分类：大致可有4种主要类型。

①重型β地中海贫血：患者是β+地贫、β0地贫或δβ0地贫的纯合子（其基因型分别为β+/β+、β0/β0和δβ0/δβ0）或是β+和β0地贫的双重杂合子（基因型为β0/β+）。这些患者的β链几乎不能合成，或合成量很少，以致无HbA或量很低，γ链的合成相对增加，使HbFt GbA2比率升高。由于HbF较HbA的氧亲和力高，在组织中不易释放出氧，所有β地贫患者有组织[[缺氧症]]状。组织缺氧促使[[红细胞生成素]]大量分泌，刺激[[骨髓]]的造血功能，使[[红骨髓]]大量[[增生]]，[[骨质]]受锓蚀致[[骨质疏松]]，可出现“地中海贫血面容”（头颅大，额顶及枕部隆起，[[鼻梁]]塌陷，上颌及牙齿[[前突]]，眼距宽，[[眼睑]][[浮肿]]）。由于β链合成受抑制，过剩的游离α链形成α链包涵体，引起溶血性贫血，靠输血维持生命。

表4-1 点突变引起的地中海贫血

{| class="wikitable"
|-
| | 分子缺陷类型
|-
| | 1、生成无功能或稳定性降低的 ①无义突变 a116GAG---TAG,(G---T) ②移码突变 a130/31(--4bp) ③终止密码突变 142TAA---CAA(T---C) 形成Hb Constant Spring ④起始密码突变 a2ATG---ACG(T--C) 2、[[RNA]]加工突变 ①[[剪接]]改变 IVSI（GGTGAGGCT---GGCT） ②Poly(A)信号缺陷 AATAAAA ---AATAAG 3、产生不稳定H a2125CTG（亮）CCG（脯） 生成Hb Quong　Sze
|}

②轻型β地中海贫血：患者是β+地贫、β0地贫或δβ0地贫的杂合子，基因型分别为β+/βA、β0/β+和δβ0/βA。这类患者由于还能合成相当量的β链，所以症状较轻，贫血不明显或轻度贫血。本病特点是HbA2升高（可达4%-8%）或（和）HbF升高。

③中间型β地中海贫血：患者通常是某些β地贫[[变异]]型的纯合子，如β+地贫（高F）/β+地贫（高F）或两种不同变异型地贫的双重杂合子，如β+，地贫/δβ+地贫。其症状介于重型和轻型之间，故称为中间型β地中海贫血。

④遗传胎儿血红蛋白持续增多症：患者是由于β基因簇中某些DNA片段的缺失或者点突变，使δ和β链合成受抑制，而γ链的合成明显增加，使成人红细胞内HbF含量持续增多，故称为遗传性胎儿血红蛋白持续增多症（hereditarypersistance of fetal hemoglobin,HPFH）.HPFH的特点是HbF的成年人仍持续较高水平，无明显的临床症状。

2）β地中海贫血的分子基因：β地中海贫血迄今已发现100多种突变类型，其中10多种为缺失型，其余均为点突变。我国已报道17种点突变。

点突变：绝大多数β地中海贫血是由于β基因发生点突变所致，突变涉及基因内及旁侧表达顺序的各个环节。主要类型有4种。

a.[[编码区]]的无义突变、移码突变和起始密码突变：使生成的mRNA稳定性降低或形成无功能的mRNA，从而不能合成正常的β珠蛋白链，多数产生β0地贫，少数为β+地贫。例如无义突变密码子17（A→G）、43（G→T）都产生β0地贫；称码突变41/42（-TCTT），71/71（+A）和β0地贫；以及起始密码子突变ATG→AGG导致的β0都属这类。见于中国人。

b.非编码区IVS-1和IVS-2突变：影响前mRNA剪接等加工过程不能准确进行，形成异常的mRNA，导致β0或β+地贫。例如IVS-1的1位G→T为RNA拼接处改变；中国人中常见的IVS-2654，为[[内含子]]中由于碱基置换形成了一个的裂解信号，影响正常[[位点]]的剪接，产生异常mRNA；还有一种是内含子中[[剪接位点]]的通用顺序上的同义突变，从而激活内含子或[[外显子]]中隐蔽裂解位点（cryptic splicihng site,CSS）如IVS-15（G→C）。CSS即DNA的一段顺序在点突变后可以形成剪切识别顺序（CCTATTGGT）的第7个[[碱基]]G如变为A，则产生新的切点，即CCTATTAG↓T）。

c.影响[[转录]]的突变：这类突变主要集中于起始位点上游的[[启动子]]TATA框，使转录效率降低，mRNA生成量减少而产生β+地贫。中国人的-29A→G，-28A→G都属于这类。

d．RNA裂解部位缺陷：这类突变是由于异常的RNA[[加帽]]部位和[[多聚腺苷酸化]]信号的突变，从而影响RNA转录而不能准确裂解，产生不稳定的mRNA，使正常β[[链生]]成量减少，导致β+地贫。例如在mRNA加帽部位发生A→C[[颠换]]，引起β+地贫（亚洲人。）又如，多聚腺苷酸化信号AATAAA→AACAAA，引起β+地贫。

e.编码区的外显子突变引起剪接作用的改变：这类突变是由于编码区的单碱基突变（错义突变或同义突变）激活邻近的隐蔽裂解信号，影响IVS正常位点的剪接，产生异常的mRNA。如东南亚常见HbE,是一种轻型的β地贫，其原因是当β链26位密码子发生G→A错义突变时，其相邻的裂解信号被激活，生成异常mRNA，产生HbE（图4-16）。

{{图片|gv129gb9.jpg|干扰正常β珠蛋白剪接的突变举例}}

图4-16 干扰正常β珠蛋白剪接的突变举例

HbE:密码子26（G-→A）

谷→赖

GAG→AAG（QAJ）（错义突变）

β+（HbA 60%） βE(HbE 40%)

3)类β基因缺失：①按类β[[珠蛋白基因簇]]缺失长短大致可分为4种，即β0、δβ、γδ地中海贫血及遗传性胎儿血红蛋白持续增多症；②单纯由于β0基因缺失引起的β地中海贫血罕见；③融合基因，如HbLeproe，是类β基因缺失7kb导致δβ融合基因，形成β0地贫。
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