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2014-02-05T10:03:22Z

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HLA领域的研究工作在医学实践中有十分重要的意义。

== 一、HLA与[[疾病]]相关性==

不同个体对疾病[[易感性]]的差异在很大程度上是由[[遗传因素]]所决定。在群体调查中比较患者与正常人某些特定[[等位基因]]及其产物的频率，这是研究[[遗传]]决定的对疾病易感性的主要方法。

HLA是目前已知的具有最复杂[[多态性]]的人类基因系统，且Ir[[基因]]正位于HLA[[复合体]]内，因此考虑到HLA与某些[[免疫性]]疾病可能存在相关性。60年代末通过对患者与正常人HLA[[抗原]]频率的群体调查，发现了某些疾病与特定的HLA型分别呈非随机分布。最典型的例子是91%以上的北美白人[[强直性脊柱炎]]患者带有HLA-B27抗原。这种现象，即二个遗传学性状在群体中同时出现呈非随机分布，称为关联（association）。HLA是第一个被发现与疾病有明确联系的[[遗传系统]]。迄今已发现60余种疾病与HLA有关联，这些多属于病因或发病机制未知、与[[免疫]]异常有关，或有家族倾向及环境诱发因素的疾病。特定疾病与某种HLA型别的相关性可通过相对危险性（relative risk,RR）来评估，其计算公式为：

RR=P+×C―/P―×C+

式中P+为具有某种抗原的病人数；C―为不带此抗原的对照组人数；P―为不带此抗原的病人数；C+为具有此抗原的对照组人数。RR表示带某种HLA抗原的人与无此种抗原的人在患某种疾病的危险性上的比值。RR=1时，两者无关联；若RR＞4，则认为此病与某种HLA抗原肯定有关联；RR值越大，表示带此抗原的人患某病的危险性越大。反之，若RR＜1，表示带此抗原者某病有抵抗性。

在评估HLA与疾病的相关性时须注意下面几点：①发现HLA与某种疾病有关联，并不意味着携带某抗原就一定会患某病，HLA本身并不是病因而仅仅是一种遗传标志；②HLA抗原在群体中的分布与民族、人种、地理环境等有关，在研究与疾病的关联时应综合分析才有参考价值；③研究对象须是随机选择，无[[亲缘关系]]的：对照组与疾病相关性可能有助于某些疾病的辅助诊断，疾病的预测、分类以及预后的判断。表5-3列出某些疾病与HLA的相关性。

表5-3 HLA 和疾病的相关性

{| class="wikitable"
|-
| | 疾病
| | HLA抗原
| | 相对危险性RR
|-
| | 强直性脊柱炎
| | Ⅰ类型 B27
| | ＞100
|-
| | 青少年[[类风湿性关节炎]]
| | B27
| | 24
|-
| | Reiter病
| | B27
| | 30～50
|-
| | [[牛皮癣性关节炎]]
| | B17
| | 6
|-
| | Bechat[[综合征]]
| | Cw6
| | 9
|-
| | [[发作性睡眠]]
| | B51
| | 10～15
|-
| | 寻常[[天疱疮]]
| | Ⅱ类　DR2
| | 20
|-
| | I型[[糖尿病]]
| | DR4
| | 24
|-
| | [[多发性硬化症]]
| | DR3/DR4
| | 20
|-
| | 全身性[[红斑狼疮]]
| | DR2
| | 4
|-
| | 全身性硬化症
| | Ⅲ类　C4AQO<br /> C4BQO<br /> C4AQO
| | 6<br /> 11<br /> 9
|}

迄今已检出了众多的HLA基因多态性标志。因此，有可能在[[DNA]]水平上探讨HLA与疾病的相关性，甚至发现一些与经典HLA抗原未表现出关联，但与HLA[[基因型]]别关联的疾病。可以预期，随着DNA水平的研究不断深入，最终有可能在HLA复合体中发现某些疾病的易感基因，甚至测出这些基因的[[核苷酸序列]]。这将有助于阐明某些疾病的发病机制，并在此基础上制订全新的防治措施。

HLA与疾病关联的机制尚未完全清楚，已提出的一些学说包括：①[[分子]]模拟学说：该学说认为，由于HLA抗原本身与某种病原物质相似，机体或者不能对该病原物质产生有效的[[免疫应答]]，或者在对病原物的应答中发生[[交叉反应]]反而损害了自身组织；②[[受体学说]]：HLA抗原可能作为外来病原物质的[[受体]]，两者结合导致组织损伤；③[[免疫应答基因]]学说：人的HLA基因就是Ir基因，特定的Ⅱ类基因型可能导致特定的异常免疫应答，从而表现为易感某种疾病；④[[连锁不平衡]]学说：特定的HLA基因可能与某病的易感[[基因连锁]]，HLA型别仅是一种检出的遗传标志。一般认为，与HLA有关联的不同病种可能有不同的机制。

== 二、HLA表达异常与疾病的关系==

HLA表达异常即[[细胞表面]]HLA分子质与量的异常，可参与疾病发生。

'''（一）HLA-Ⅰ[[类抗原]]表达异常'''

在小鼠及许多人类[[肿瘤]]或肿瘤衍生的[[细胞株]]均已发现MHC-Ⅰ类抗原表达缺失或密度降低。若将Ⅰ类基因[[转染]]给[[肿瘤细胞]]株，则恶变细胞可发生逆转，且[[浸润]]性与转移性消失或降低。这可能是由于MHC-Ⅰ类抗原缺失的肿瘤细胞不能补[[TC]]识别并攻击，从而导致肿瘤免疫逃逸（sneaking through）。

'''（二）HLA-Ⅱ类抗原表达异常'''

器官特异性[[自身免疫疾病]]的[[靶细胞]]可异常表达HLA-Ⅱ类抗原。诸如Graves病患者的[[甲状腺]][[上皮细胞]]、[[原发性]]胆管[[肝硬化]]患者的[[胆管]]上皮细胞、Ⅰ型糖尿病患者的[[胰岛]]β[[细胞]]等均可发现HLA-Ⅱ抗原异常表达。其机制可能是[[局部感染]]诱生IFN-γ，后者诱导Ⅱ类抗原表达。Ⅱ类抗原乃[[抗原呈递]]的效应分子，一旦靶细胞异常表达Ⅱ类抗原，就可能以[[组织特异性]]方式把[[自身抗原]]呈递给自身反应性T细胞，从而启动[[自身免疫]]反应。激活的自身反应性TH又可分泌大量IFN-γ，诱导更多的靶细胞表达Ⅱ类抗原，加重和延续自身免疫反应，最终导致迁延不愈的自身组织损伤。

== 三、HLA与排斥反应==

[[移植]]物存活率很大程度上取决于供者和受者之间HLA型别相合的程度。在[[肾移植]]中，各HLA座配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。近年来特别重视HLA-DP对移植器官长期存活的意义。在[[骨髓移植]]中，为预防严重的[[移植物抗宿主反应]]（graft versus host reaction,GVHR），一般要求从同胞中选择HLA全相同的个体作为供者。此外，某些[[输血反应]]以及[[习惯性流产]]也与HLA不兼容所导致的排斥反应有关。

== 四、HLA与法医==

由于HLA复合体的高度多态性，在无关个体间HLA[[表型]]全相同的机率极低，故HLA复合体被看作是伴随个体终生的特异性[[遗传标记]]。借助HLA基因型和（或）表型检测，可用于法医上的个体识别。另外，由于HLA复合体具有高度多态性以及[[单倍型]]遗传的特点，使HLA分型成为鉴定[[亲子关系]]的重要手段。
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