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2014-02-05T10:03:11Z

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鸟类的[[法氏囊]]是B[[细胞分化]]的场所。哺乳类动物在[[胚胎]]早期，B细胞分化的最早部位是[[卵黄囊]]，此后在脾和[[骨髓]]，出生后则在骨髓内分化成熟。

B细胞分化过程可分为二个阶段，即[[抗原]]非依赖期和抗原依赖期。在抗原非依赖期，B细胞分化与[[抗原刺激]]无关，主要在中枢[[免疫器官]]内进行。而抗原依赖期是指成熟B[[细胞]]受抗原刺激后，可继续[[分化]]为合成和分泌[[抗体]]的[[浆细胞]]阶段，主要在周围免疫器官内进行。

'''（一）骨髓[[微环境]]'''

早期B细胞的[[增殖]]与分化，其发生是与骨髓造血微环境（hemopoietic inductive microenviroment,HIM）密切相关。HIM是由[[造血细胞]]以外的[[基质细胞]]（stroma cell）及其分泌的[[细胞因子]]和细胞外[[基质]]（extracellular matrix,ECM）组成。基质细胞可包括[[巨噬细胞]]、[[血管]]内皮细胞、[[纤维]][[母细胞]]、前[[脂肪细胞]]、脂肪细胞等。由[[间质细胞]]分泌的纤粘连[[蛋白]]、[[胶原蛋白]]及[[层粘连蛋白]]等形成细胞外基质，此外还可合成和分泌众多的细胞因子。HIM的作用主要是通过细胞因子可调节造血细胞的增殖与分化，通过[[粘附]][[分子]]可使造血细胞与间质细胞相互直接接触，有利于造血细胞的定位和成熟细胞的迁出（表8-12，图8-5）。

表8-12 骨髓微环境与[[造血干细胞]]的相互作用

{| class="wikitable"
|-
| | 基质细胞
| | 相互作用的媒介分子<br /> 细胞外基质
| | 细胞因子
|-
| | 纤维母细胞
| | 纤粘连蛋白
| | SCF
|-
| | 巨噬细胞
| | 层粘连蛋白
| | G-CSF
|-
| | [[内皮细胞]]
| | 胶原蛋白等
| | M-CSF
|-
| | 前脂肪细胞
| |
| | GM-CSF
|-
| | 脂肪细胞
| |
| | IL-4
|-
| |
| |
| | IL-6
|-
| |
| |
| | IL-7
|-
| |
| |
| | TGF-β
|}

{{图片|guyzmhxy.jpg|骨髓基质细胞与造血干细胞相互作用示意图}}

图8-5 骨髓基质细胞与造血干细胞相互作用示意图

'''（二）B细胞在骨髓内的发育'''

B细胞与其它[[血细胞]]一样，也是由骨髓内多能干细胞分化而来。过去曾认为T和B细胞可能来自共同的[[淋巴样干细胞]]，但迄今对基分化途径、分化部位以及其特异的表面标志尚未明确，有待进一步研究。

已证明，B细胞在骨髓内的发育，可经过祖B细胞（pro-B）、前B细胞（pre-B）、不成熟B细胞（immatureB）及成熟B细胞（mature）几个阶段。成熟B细胞释放至周围淋巴组织，构成B[[细胞库]]，在此阶段经抗原刺激后，可继续分化为合成和分汔抗体的浆细胞，即抗原依赖的分化阶段。

B细胞在骨髓内分化各阶段的主要变化为[[免疫球蛋白基因]]的重排和膜表面标志的表达。B细胞在发育分化过程中，同样也经历选择作用，以除去非功能性[[基因]]重排B细胞和自身反应性B细胞，形成周围成熟的B细胞库（表8-13，图8-13）。

表8-13 B细胞分化特征

{| class="wikitable"
|-
| |
| | Pro-B
| | Pre-B
| | 不成熟B
| | 成熟B
| | PC
|-
| | 抗原依赖
| | －
| | －
| | +
| | +
| | －
|-
| | 基质细胞依赖（[[配体]]？）
| | +
| | +
| | －
| | －
| | －
|-
| | H链V基质重排
| | －
| | DJ→VDJ
| | VDJ
| | VDJ
| | －
|-
| | H链蛋白
| | μ-
| | μ+
| | μ+
| | μ+δ+
| | +
|-
| | L链蛋白
| | k-λ-
| | k-λ-
| | K+或λ+
| | K+或λ+
| | +
|-
| | Vpre-B/γ5蛋白
| | +
| | +
| | ±
| | +
| | －
|-
| | SIgM
| | －
| | －
| | +
| | +
| | －
|-
| | SIgD
| | －
| | －
| | －
| | +
| | －
|-
| | thy-1
| | +
| | －
| | －
| | －
| | －
|-
| | B220
| | +
| | +
| | +
| | +
| | －
|-
| | Tdt
| | +
| | －
| | －
| | －
| | －
|-
| | mb-1(CD79a)
| | +
| | +
| | +
| | +
| | －
|-
| | B29(CD79b)
| | －
| | +
| | +
| | +
| | －
|-
| | CD19
| | +
| | +
| | +
| | +
| | －
|-
| | CD21
| | －
| | +
| | +
| | +
| | －
|-
| | PCA-1
| | －
| | －
| | －
| | －
| | +
|}

{{图片|guyzm6kx.jpg|pre-B[[受体]]（μ-SLC）与B[[细胞抗原受体]]机能}}

图8-6 pre-B受体（μ-SLC）与B细胞抗原受体机能

1．祖B细胞　这种发育早期的B细胞，发生在人胚胎约第9周开始，小鼠约第14天开始。尚未表达B[[细胞系]]的特异表面标志，也未发生lg基因重排，仍处于胚系基因（germline）阶段。但祖B细胞的晚期可出现B系特异标志，Thy-1+、Tdt+、B200+、mb-1+[[等分]]子。

2．前B细胞是由祖B细胞分化而来，约占成人骨髓有核细胞的5%。前B细胞能检出的最早标志是lg[[重链]]基因重排，随后在[[胞浆]]中可检测出[[IgM]]的重链分子，即μ链。但无[[轻链]]基因重排，因此也无膜Ig表达。

{{图片|guyzmckb.jpg|B细胞分化膜式图}}

图8-7 B细胞分化膜式图

但近年在小鼠前B[[细胞株]]中，克隆出二个前B细胞特有的基因，并与Cγ与Vγ[[同源]]，分别命名为λ5和Vpre-B基因，在人也证明前B细胞中存在此种基因。它们编码的蛋白Vpre-B和λ5可非共价结合，形成伪轻链（pseudo L chain,Фl）或替代轻链（surrogate L chain）。此伪L链可与μ链结合形成μ重链与伪L链[[复合体]]，并表达于前B[[细胞膜]]上构成其受体，与信号[[传导]]有关，对前B细胞的进一步分化具有重要作用。

此阶段还表达MHCⅡ、Tdt、CD19、CD10、CD20和CD24等分化抗原。其中CD19、CD20、和CD22在胞浆中的出现均早于μ链。前B细胞对抗原无应答能力，不表现[[免疫功能]]。

3．不成熟B细胞此阶段发生L链基因重排，故可组成完整的IgM分子，并表达于膜表面（IgM），可称为Bμ细胞。此种细胞如与抗原结合，易使膜受体交联，产生负信号，使B细胞处于受抑状态，不能继续分化为成熟B细胞。这种作用可能是使自身反应B细胞克隆发生[[流产]]，是形成B细胞[[自身耐受]]的机制之一。

不成熟B细胞开始丧失Tdt和CD10，但可表达CD22、CD21及FcR。同时CD19、CD20以及MHCⅡ[[类分子]]表达量增加。

4．成熟B细胞随着B细胞的进一步分化，可发育为成熟B细胞，并离开骨髓进入周围免疫器官。此时膜表面可同时表达sIgM和sIgD,但其V区相同，而C区不同，故其识别抗原特异性是相同的。成熟B细胞可发生于一系列膜分子变化，可表达其它多种膜标志分子，如[[丝裂原]]受体、[[补体受体]]、Fc受体、细胞因子受体，[[病毒受体]]以及一些其它[[分化抗原]]等。

5．浆细胞（PC）成熟B细胞可在周围淋巴器巴接受抗原刺激，在TH细胞及[[抗原呈递细胞]]的协助下，及其产生的细胞因子作用下可使B细胞[[活化]]，增殖并分化为合成和分泌抗体的浆细胞。此阶段B细胞可逐渐丢失一些膜分子如CD19和CD22等。并可发生Ig的[[类别转换]]，从产生IgM转换为产生Igg 、[[IgA]]或[[IgE]]的B细胞。

在此期分化过程中，有部分B细胞可恢复为小[[淋巴细胞]]，并停止增殖和分化，SIgD可消失，且寿命长，可生存数月至数年。当再次与同抗原相接触时易于活化和分化，故称此种细胞记忆B细胞，与机体的[[再次免疫应答]]相关。

当成熟B细胞分化为浆细胞时，B[[细胞表面]]的部分标志消失，并出现一些新的浆细胞特有标志，如[[浆细胞抗原]]-1（PCA-1）等分子。一种浆细胞只能产生一种类别的Ig分子，并且丧失产生其它类别的能力。浆细胞寿命长较短，其生存期仅数日，随后即死亡。

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医学免疫学/B细胞的发育 - 版本历史

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