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2014-02-05T10:04:25Z

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很多原因都可导致[[继发性免疫缺陷]]，但本节只讨论由人类[[免疫缺陷病]]毒（[[HIV]]）引起的[[获得性免疫缺陷综合症]]（[[AIDS]]）。

== 一、流行性况==

自从1981年发现首例AIDS患者以来，现已在全世界广泛流行。美国[[疾病控制]]中心报告，1992年每100个男性公民和每800个女性公民中各有1人已[[感染]]了HIV。仅1992年内美国HIV[[新感]]染者妁达4～8万例。就全世界而言，约每13秒钟就有1个感染者，每9分钟有1人死于AIDS。到2000年，全世界HIV感染者将达3000万～1亿，其中儿童约1000万。据[[WHO]]估计，1993年中，感染HIV的青年和成年人已达1300万，其中非洲撒哈拉800多万，北美和西欧150多万，拉丁美洲和加勒比海150万。北非和中东7.5万，东欧和中亚5万。现在感染人数上升最多最快的是亚洲特别是南亚和东南亚，如在泰国，求医的性病患者中，HIV[[感染率]]从1989年的0%上升到1992年的6%；到1992年底，在做泰国一般人群中HIV感染在北方地区为4%，印度HIV感染者增加也相当快。我国HIV感染者已达1000多人，主要集中在云南边境地区。WHO估计，到2000年，全世界HIV新感染者90%将在发展中国家。

在全世界的HIV主要是HIV-1。但在非洲特别是西非已从AIDS病人中分离出几株HIV-2，欧洲、南美和美国等也有HIV-2。[[临床表现]]为胃肠[[症状]]、[[神经系统疾病]]和[[免疫缺陷]]。克隆和序列分析表明，HIV-1和HIV-2之间的差别在55%以上，抗HIV-2[[抗体]]与HIV-1的Gag和PoI[[蛋白]]及猴免疫缺陷病毒均有[[交叉反应]]。

== 二、传播方式==

AIDD为[[传染性]]性病，其传播方式主要有三，其中以性接触最具重要性。

'''（一）性接触'''

1．同性恋和（或）[[双性恋]]约占70%病例。男同性恋者HIV感染率甚高，尤以有色人种居多。HIV感染者[[精液]]中的HIV经直肠粘膜传给健康的同性性伴。

2．异性恋约占4%病例。精液中的HIV感染[[细胞]]与[[子宫腔]]中Mφ、[[淋巴细胞]]、[[上皮细胞]]相互作用而使女方感染。[[阴道分泌物]]中的HIV感染细胞能将HIV传给[[男性尿道]]口中的Mφ、淋巴细胞、上皮细胞相作用而使女方感染。阴道分泌物中的HIV感染细胞能将HIV传给男性尿道品口中的Mφ或淋巴细胞。

现已证实，任何一方[[生殖器溃疡]]性[[疾病]]都能增加经[[性接触传播]]HIV的危险性。

'''（二）注射途径'''

1．[[输血]] 约占2.5%病例。HIV感染者的[[血液]]、[[血浆]]中的游离HIV特别是[[病毒感染]][[血细胞]]可使受血者被感染。在发达国家，HIV的检测已成为输血前的常规。但接解尚未能测出抗-HIV抗体的新近HIV感染者的血液仍有传染HIV的危险，因HIV感染后1周～3个月才能测出相应抗体。

2．[[血制品]] 约占1%病例。输注带有或污染有HIV的[[人血清白蛋白]]、Igs和抗凝血因子等可染上HIV。我国已有数例[[血友病]]人因注射进口抗凝血因子浓缩物而感染HIV。

3．[[静脉]]毒瘾者因共用污染有HIV的针头和[[注射器]]而被感染约占18%病例。有的国家经静脉注射毒品而患AIDS的病人占总AIDS病例的1/3～2/3。曼谷静脉“吸”毒者HIV阳性（HIV（+））率达40%以上。我国云南边境HIV（+）者也多以此途径被染。在[[医院]]中使用未灭菌针头或污染HIV的器具而使病人被动感染HIV以及医务人员被染有HIV的针头扎破皮肤感染的例子均已有报道。

'''（三）[[母婴垂直传播]]'''

HIV可经[[胎盘]]和母乳传递给下一代。

HIV感染者各种体液中大多能分离出游离HIV或感染细胞（表7-2）。

表17-2 HIV感染者体液中HIV和感染细胞染细胞的检出率

{| class="wikitable"
|-
| | 体液
| | [[标本]]数
| | 阳性标本数
| | 阳性率
| | 感染颗粒数/ML（感染细胞%）
|-
| | 无细[[胞体]]液中游离[[病毒]]
| |
| |
| |
| |
|-
| | 血浆
| |
| | 43
| | 100%
| | 1～500
|-
| | 泪液
| | 5
| | 2
| | 40%
| | ＜1
|-
| | 耳分泌物
| |
| | 1
| | 12．5%
| | 5～10
|-
| | [[唾液]]
| | 55
| | 3
| | 5．5%
| | ＜1
|-
| | 汗
| | 2
| | 0
| | 0%
| | -
|-
| | 粪便
| | 2
| | 0
| | 0%
| | -
|-
| | 尿
| | 5
| | 1
| | 20%
| | ＜1
|-
| | [[阴道]]和宫颈液
| | 16
| | 5
| | 31．3%
| | ＜1
|-
| | 精液
| | 15
| | 5
| | 33．3%
| | 10～50
|-
| | 乳汁
| | 5
| | 1
| | 20%
| | ＜1
|-
| | [[脑脊液]]
| | 40
| | 21
| | 52．5%
| | 10～1000
|-
| | 体液中感染细胞
| |
| |
| |
| |
|-
| | 外周血单个核细胞
| | 96
| | 93
| | 96．6%
| | 0．001～0.1%
|-
| | 唾液
| | 11
| | 4
| | 36．4%
| | ＜0．01%
|-
| | [[支气管]]液
| | 24
| | 3
| | 12．5%
| | 未测
|-
| | 阴道和宫颈液
| | 16
| | 7
| | 43．8%
| | 未测
|-
| | 精液
| | 28
| | 11
| | 39．3%
| | 0．01%～5%
|}

== 三、HIV的致病机制==

'''（一）HIV的[[基因]]及[[基因产物]]的主要功能'''

HIV于1983年首次分离出，但它是[[生物]]理学医学研究得最广泛的一个病毒。所分离出的大量HIV已进行了克隆和序列分析。HIV的基因及其表达产物已得到鉴定（表17-3），

表17-3 HIV基因、[[蛋白质]]产物及戎功能

{| class="wikitable"
|-
| | 基因名称
| | 蛋白质产物大小（KD）
| | 功能
|-
| | Gag
| | P25(p24) p17
| | 衣壳[[结构蛋白质]] [[基质]]蛋白质
|-
| | Pol（[[多聚酶]]）
| | P55,p63
| | [[逆转录酶]]（RT），Rnase,H
|-
| | pR（[[蛋白酶]]）
| | P15
| | [[病毒蛋白]][[转录]]后加工
|-
| | IN(整合酶)
| | P11
| | HIV，cDNA整合
|-
| | env
| | g120, gp41(gp36)
| | HIV，cDNA整合 [[包膜]]表面蛋白质 包膜表面蛋白质
|-
| | Tat
| | P14
| | 结合到病毒LTR序列并激活病毒所有基因的转录
|-
| | Rev
| | P19
| | 调节病毒mRNA的表达，为gag和env[[基因表达]]后的转录所需
|-
| | nef
| | P27
| | 抑制HIV转录和延缓HIV复制
|-
| | vif
| | P23
| | 增加HIV的感染力和细胞-细胞间传播有助[[病毒复制]]
|-
| | vpr
| | P18
| | 有助病毒复制；激活转录
|-
| | vpu
| | P15
| | 有助HIV的释放；可能为新病毒子的包装所需（？）
|-
| | vpx
| | P15
| | 对HIV的感染力有利
|-
| | Tev
| | P26
| | 是Tat的Rev的[[激活剂]]
|}

'''（二）HIV感染的过程'''

1．急性HIV[[综合征]]初次感染HIV后3～6周50%～70%病人有急性单核细胞增多症样[[综合症]]，高度[[病毒血症]]，HIV广泛播散。1周～3月内出现抗HIV体液和[[细胞免疫]]应答，但HIV仍在[[淋巴结]]中持续表达。

2．[[潜伏期]]

（1）细胞潜伏期：HIV[[基因组]]以非[[整合状态]]停留在某些非[[活化]]细胞中数天但无病毒复制的现象，这种静息感染与经典的病毒潜伏不同，它是全部毒基因组在细胞中的但表达被抑制。细胞潜伏在临床上的反映是感染了HIV但抗HIV抗体和病毒血症均阴性。细胞潜伏的机制仍不明，也不知为何有些HIV株较易进入潜伏状态，可能机制：①HIV [[DNA]]的[[甲基化]]；②Tat、Rev、Vpu和Vpr表达不足或缺乏；③Nef蛋白质的表达；④抑制了一些能与某些[[蛋白质相互作用]]的细胞内因子；⑤CD8＋[[细胞因子]]抑制HIV的表达。

（2）临床潜伏期：HIV感染后到临床疾病出现前这段时间称潜伏期。临床潜伏期是指临床无症状但HIV仍在[[宿主]]体内积极复制，这段时间虽无临床症状，但感染过程仍在进行。表现为[[免疫系统]]的渐进性衰退，如CD4＋T细胞的减少等。

潜伏期平均10年，HIV（＋）儿童和非洲HIV（＋）者潜伏期较短，感染[[毒力]]较强的株潜伏期也较短。因此强毒力[[突变]]HIV株的出现，特别在宿主体内是一个值得注意的问题。

3．临床疾病期 AIDS的发生是免疫系统进行衰退的必然结果，是初次感染HIV时就开始的[[免疫抑制]]的终末阶段。患者有进行性全身性[[淋巴结肿大]]，机会性感染（如[[卡氏肺囊虫]]性[[肺炎]]）或[[肿瘤]]（如卡波氏[[肉瘤]]）。HIV或其产物对[[神经系统]]直接或间作用所致的神经系统疾病等。进展成AIDS后一般2年内死亡。

（三）AIDS的发病机制

（1）[[造血干细胞]]：T细胞、B细胞、Mφ、NK细胞、[[巨核细胞]]、[[树突状细胞]]、前髓细胞、[[干细胞]]、[[胸腺上皮细胞]]等。

（2）神经系统：脑中[[毛细血管]][[内皮细胞]]、[[星形胶质细胞]]、少突[[神经胶质细胞]]、[[脉络丛]]、成神经[[细胞瘤]]细胞、Mφ、[[神经节]]。

（3）[[皮肤]]：朗格罕细胞、[[纤维]][[母细胞]]。

（4）肠：柱状和杯状细胞、肠[[嗜铬细胞]]等。

（5）其它：[[心肌细胞]]、[[肾小管]]细胞、[[滑膜]]、[[枯否细胞]]、肺纤维毒细胞等。

2．HIV进入细胞机制

（1）CD4分子：HIVgp120[[羟基]]端第4保守部分（[[氨基酸]]413～447）与CD4+[[细胞表面]]CD4分子的V1区高亲和力地结合。结合后gp120和CD4的[[构型]]都发生了改变。故CD4分子是HIV的主要[[受体]]，CD4+细胞是HIV攻击的主要[[靶细胞]]。但外周血单个核细胞仅为总淋巴细胞的1％～3%。已发现[[淋巴]]器官主要是淋巴结中有大量HIv DNA。组织中特别是淋巴器官中的Mφ是HIV复制和播散的主要场所和贮库。

（2）融合受体：由表17-2可见，HIV也能感染CD4-细胞，与HIV进入有关的CD4-细胞表面[[分子]]的性质不明，最近在脑细胞上鉴定出一融合受体，为脂糖受体（如[[半乳糖苷]][[神经酰胺]]）可能与HIV进入CD4-细胞有关。

（3）[[淋巴细胞功能相关抗原]]-1：此[[抗原]]在HIV细胞-细胞间的传播中起重要作用。HIV可经Mφ淋巴细胞，[[单核细胞]]或淋巴细胞达上皮细胞。[[中和抗体]]不能阻断感染细胞将HIV传给未感染细胞。

（4）Fc和[[补体受体]]：已发现HIV-1感染过程中的抗体依赖的增强现象。非中和抗体的Fab与病毒结合，经[[补体]]或Fc受体使HIV[[植入]]细胞内。

（5）[[表型]]混合（phenotypicmixing）:经HIV和鼠[[逆转录病毒]]共感染的细胞能形成[[假病]]毒子（pseudotypevirion），在其包膜内有HIV基因组。能与HIV形成表型混合的病毒有HIV-2，HTLV-1，鼠异嗜性、双嗜性和多嗜性C型逆转录病毒，[[疱疹]]毒和[[疱疹性口炎]]病毒。

HIV的感染和复制受HIV受体的存在和数目，HIV包膜的结构、构型、电荷、[[刺突]]的数目和[[糖基化]]程度，细胞蛋白酶，HIV[[调节基因]]和辅佐基因Tat、rev、nef、vif、vpu和vpr表达程度等因素的影响。

3．CD4+细胞减少的机制 HIV（+）者血中CD4+T细胞以25～40个/μ1/年的速度下降，出现症状时CD4TT细胞一般＜300个/μ1，如其数急转直下降至约200个/μ1，则为疾病恶化的先兆。

（1）HIV及其[[包膜蛋白]]的直接细胞致病作用：gp120能直接损伤[[细胞膜]]，使[[细胞溶解]]破坏死亡的现象已得到证实。感染细胞的死亡也可能是[[蛋白质合成]]被抑制的结果。未整合HIv DNA在胞内蓄积具有[[毒性]]，HIV Tat蛋白能杀伤脑细胞。

（2）感染细胞-未感染细胞形成[[合胞体]]：感染HIv CD4+细胞的[[胞膜]]与未感染CD4+细胞的胞膜相融合，形成有多个核的巨大细胞。合胞体的形成与HIV的细胞致病作用及CD4+细胞丢失有关。Gp120的V3[[超变区]]参与融合过程，淋巴细胞功能相关抗原-1在[[细胞融合]]中也起作用。

（3）[[程序性细胞死亡]]（programmedcell death）：[[细胞凋亡]]是机体保持[[内环境稳定]]的一种[[生理]]性细胞[[自杀]]机制。它与免疫系统的成熟与完善（如自身反应性T细胞克隆的排除等）。[[衰老]]、[[胚胎发育]]、与器官的形成等密切相关。此过程要求细胞的活化蛋白质的合成和[[Ca]]2+依赖的内源性[[内切酶]]的作用。T细胞活化后不是引起细胞[[增殖]]而是导致细胞凋亡。HIV（+）无症状者的成熟T细胞体[[外经]]Ca2+载体、抗T[[细胞受体]]的抗体激活后能诱导T细胞的细胞凋亡，故有人认为HIV（+）者CD4+T细胞的缺陷和丢失是激活所诱导T细胞细胞凋亡的结果。

1）HIVgp120或gp120抗gp120[[复合物]]使CD4分子交叉连接起来使淋巴细胞为进一步刺激时引起[[凋亡]]作好准备，当用特异抗原或[[超抗原]]激活这些细胞时就能诱导[[病理]]性细胞凋亡以及触发邻近未感染的、活化细胞的细胞凋亡，因而死亡的T细胞不一定都需HIV感染。

2）活化信号的缺陷，T细胞的最适激活需要T细胞受体的刺激和来自APC的第二信号，当感染的APC提供的信号有偏差或T细胞已被IL-2预激活时，则连续的T细胞受体刺激导致细胞凋亡。

认识细胞凋亡在AIDS发病机制中的重要性对研究和治疗新策略的确定有重要意义，如临床上也许应将[[抗氧化剂]]如N-乙酰-[[半胱氨酸]]，[[维生素C]]和E及超氧化[[岐化酶]]与其它抗病毒药联用。

（4）[[自身免疫]]机制：MHCⅡ[[类分子]]尤为HLA-DR和DQ与HIV-lap120及gp41蛋白质具有[[结构同源性]]，抗gp120和gp41的抗体与HLAⅡ分子有交叉反应，故有人提出了gh120为“同种异[[表位]]”假说，gp120与CD4结合引起了长期的[[同种异基因]][[免疫应答]]。病毒所触发的自身免疫性破坏，是通过细胞抗原的分子模拟所致。HIV对免疫系统的作用与[[自身免疫病]]有相似之处。有的HIV（+）者有抗TH、抗B细胞和抗CD4分子的[[自身抗体]]等。

（5）超抗原：HIV本身可能有一个作用像超抗原如[[致病微生物]]抗原在HIV的[[免疫]]致病中可能起重要作用。

（6）特异性[[细胞毒]]T细胞对HIV感染细胞的破坏作用。

4．HIV表达的诱导 HIV在T细胞、单核细胞和Mφ中的有效复制取决于这些细胞的活化和[[分化]]状态。

HIV与其它病毒共感染如[[巨细胞病毒]]、[[单纯疱疹病毒]]、[[乙肝]]炎病毒、HTLV-1和人[[疱疹病毒]]增加HIV的表达。

有些细胞因子能调节、诱导HIV从潜伏或慢性感染状态进入活跃表达状态，如IL-1、IL-3、IL-6、TFF-β、IFN-γ和GM-CSF等；而IFN-α、IFN-β、IL-4和[[转化生长因子]]-β等能抑制HIV感染。细胞因子无需入循环，局部产生后在组织水平上就能调节HIV表达。

== 四、AIDS的治疗==

HIV感染所致的CD4＋细胞的死亡和[[免疫功能]]的[[衰竭]]是不可逆的和致死性的。

虽现有针对IFV感染过程中不同阶段的许多药物，但遗憾的是至今尚无一个高效、低毒、安全的药物问世，现有的药物大多处于实验研究或临床试用阶段（表17-4）。美国已批准临床应用的药物有三个，即[[叠氮胸苷]]（3’-azidothymidine,AZT）、[[二脱氧]][[肌苷]]（2’，3'-dideoxyinosine,ddI）和二脱氧[[胞苷]]（2’，3’-dideoxycytidine,ddC），均逆转录酶[[抑制剂]]。1985年AZT开始临床试用，能延长生存期，但不能完全抑制病情且毒性大。其原因在于：HIV基因组序列的突变，在HIV复制部们[[药物浓度]]不足以及[[耐药]]株的产生。[[联合用药]]是今后的方向。

表17-4 已应用和（或）研制中的抗HIV治疗制剂

{| class="wikitable"
|-
| | 类型
| | 代表性制剂
| | 主要作用
|-
| | 逆转录酶抑制剂
| | AZT，ddI,ddC,d4T,3[[TC]],FLT,PMEA等
| | 抑制逆转录酶，作用于HIV整合前阶段
|-
| | [[蛋白酶抑制剂]]
| | 肽[[底物]]类似物
| | 作用于HIV复制的整合后阶段阻断HIV在急、慢性感染细胞中的复制
|-
| | Tat抑制剂
| | R05-3335，R024-7429
| | 阻断HIV在急、慢性感染细胞中的复制
|-
| | HIV进入阻断剂
| | sCD4,CD4lgG,CD4-PE40
| | 阻止gp120与CD4结合，阻止合胞体形成
|-
| | 抗病毒[[核酸]]制剂
| | 反意聚合苷酸[[RNA]]类似物等
| | 针对HIV编码的核酸
|-
| | 抗已感染的细胞
| | [[天花粉蛋白]] 抗病毒抗体（ADCC） rCD4[[毒素]] 抗gp120毒素 CD8+细胞
| | 这些制剂以不同机制发挥作用
|-
| | 免疫重建
| | HIV治疗性[[疫苗]] 将env基因引入患者纤维母细胞并回输 表达env的载体 抗TNF制剂 IFN-α CD8+MHC1类限制性CTL IL-2或PEG-IL-2[[同基因骨髓移植]]
| | 这些制剂以不同机制发挥作用
|}

目前虽已有作用于HIV复制的不同阶段和具有不同作用机制的药物，但最后的成功不仅取决于正确使用这些药物，而且还取决于疾病基本过程和HIV表型改变规律的了解。

== 五、AIDS的预防==

AIDS尚无法治疗，但是可以预防。最强大的预防武器是宣传教育。能预HIV感染的疫苗称预防性疫苗，而能阻止感染后进展成AIDS的疫苗称治疗性疫苗。至今尚无有明确应用前景的HIV疫苗可供广泛使用。疫苗研制中的主要困难在于对HIV的免疫应答了解仍不够。另一重要障碍是HIV[[变异株]]的不断出现。在HIV感染者中，HIV-1的[[突变率]]为0.1%-1%年。这就意味着，每HIV（+）者体内，HIV的细胞致病作用和复制变得越来越强。

一个好的预防性疫苗应是很小的剂量就能诱导出长期稳定的、全身的粘膜的[[保护性免疫]]，并对世界上流行的[[抗原性]]的抗原性不同的HIV株均有保护作用。它必须有效、安全、稳定、易保存，使用简便和价廉。目前HIV疫苗制备中的实验性[[免疫原]]的类型见表17-5。

表17-5 HIV疫苗制备中实验性免疫原的类型

{| class="wikitable"
|-
| | 免疫原
| | 主要优点
|-
| | 活减毒HIV株
| | 能诱导出长期的特异性细胞和[[体液免疫]]
|-
| | [[灭活]]HIV
| | 制备简单，能模拟自然感染
|-
| | HIV蛋白[[亚单位]]如gp120,160,17或HIV蛋白质的合成肽
| | 安全，纯度高，易制备，可排除[[致病性]]HIV表位
|-
| | 多价HVI蛋白亚单位混合物
| | 能足以诱导[[出针]]对大多亚单位的T细胞表位
|-
| | 在BCG，[[牛痘]]等活载体中的HIV蛋白亚单位免疫
| | 为细胞免疫的强诱导剂
|-
| | 抗CD4或gp120的[[独特型]]抗体
| | 能诱导出广泛的中和抗体以克服HIV的[[变异性]]
|-
| | 胞内免疫（[[基因治疗]]）
| | 将HIV耐受基因引入CD4+细胞中
|-
| | 用HIV蛋白质的cDNA直接免疫
| | 动物中抗[[流感]]染的保护性研究结果有希望
|-
| | 用宿主CD4或MHC分子免疫
| | 非[[病毒性]]免疫原：当从感染细胞[[芽生]]时HVI掺入宿主MHC中
|}

免疫缺陷病已成为临床上很重要一组疾病。先天性免疫缺陷病发病年龄早。多有[[遗传]]倾向性，感染所致[[死亡率]]高，基因治疗可能会带来希望。HIV的流行已产生了严重的社会问题和伦理学问题。对HIV研究已较广泛，但其高度的变异性和更强毒株的出现已引起人们的极大关注。对其发病机制已提出了各种解释，但任何单一因素似都不能圆满解释HIV感染后CD4+细胞的死亡。现有治疗措施仍令人失望，有效疫苗的研制正在进行中。AIDS的最终解决需要世界各国政府和全球学科工作者的共同努力。
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