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2014-02-05T10:04:02Z

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== 一、[[自身抗原]]与[[佐剂]]的作用==

'''（一）[[隐蔽抗原]]的释放'''

隐蔽抗原指体内某些与[[免疫系统]]在[[解剖]]位置上处于隔绝部位的[[抗原]]成分。按Burnet学说，由于这些抗原在[[胚胎]]期未曾与免疫系统发生过接触，故体内能与这些抗原起反应的[[免疫活性细胞]]未消失。在手术、外体或[[感染]]等性况下，隐蔽抗原释入血流或[[淋巴]]道与免疫系统接触，从而发生[[自身免疫]]。[[精子]]、眼[[晶状体]]、[[神经]][[髓鞘]][[磷脂]]碱性蛋白、某些器官、[[细胞]]（如[[甲状腺]]、胃壁细胞等）特异的[[微粒体]]抗原属此类型。实验证明，将眼晶状体或精子抗原注入动物自身体内，可诱发[[自身抗体]]。人体[[输精管]]结扎可形成抗自身精子的[[抗体]]以及[[眼球损伤]]后则可发生[[交感性眼炎]]。

'''（二）经改变的自身抗原'''

一系列[[生物]]、[[物理]]、[[化学]]因子均可使自身抗原成分改变以致引起自身免疫反应。[[微生物]]感染机体，破坏组织、细胞造成自身组织抗原改变，使之成为非已的物质而产生自身抗体。例如[[肺炎支原体]]感染可改变[[红细胞]]表面的Ⅰ[[血型抗原]]，产生抗红细胞的[[冷凝集素]]。又如在感染过程中，[[中性粒细胞]]吞噬[[细菌]]后释放出[[溶酶体]]酶，改变了自身[[IgG]]分子结构。这种变性的IgG可作为非已物质刺激机体产生抗IgG抗体，这种抗体主要是[[IgM]]，即[[类风湿因子]]。类风湿因子。类风湿因子在少部分正常人（老年人）中以及在很多[[慢性病]]患者体内均可发现，如[[梅毒]]、[[瘤型麻风]]、[[结核]]、[[乙型肝炎]]以及一些[[寄生虫感染]]。此外，溶酶体酶也可改变自身[[细胞表面抗原]]，使产生抗[[粒细胞]]抗体，引起[[粒细胞减少]]。

近年来人们注意到[[病毒感染]]与自身免疫的发生有密切关系，如[[风疹]]和[[乙型肝炎病毒]]感染后可发生[[血管炎]]和[[关节炎]]；[[巨细胞病毒]]和[[EB病毒]]感染可引起Coombs试验阳性的[[溶血性贫血]]；[[系统性红斑狼疮]]（SLE）患者[[血清]]中可测出抗[[麻疹病毒]]、EB病毒等抗体。

在病毒感染如乙型肝炎病人中还常发现[[抗核抗体]]、抗[[线粒体]]、[[抗平滑肌]]抗全等多种自身抗体。现已知病毒感染[[宿主]]时，在[[病毒]]进入细胞复制繁殖的过程中，病毒抗原能整合到宿主[[细胞表面]]，使宿主[[细胞膜]]抗原或[[组织相容性抗原]]、[[微丝]][[肌动蛋白]]等成分发生改变。

化学药物引起自身抗原的改变也并不少见。如长期服用α-[[甲基多巴]]的患者中有10%～15%Coomba试验阳性，约有1%可发生自身溶血性贫血。这种病人在红细胞成熟过程中受药物影响改变了[[红细胞膜]]上的Rh系统的e抗原，产生抗红细胞抗体。又如长期服用[[肼苯达嗪]]、[[普鲁卡因酰胺]]、[[异烟肼]]等药物可引起[[红斑狼疮]]样[[综合症]]，常可测得抗核抗体。这些药物能与细胞内[[组蛋白]]或[[DNA]]结合，改变自身组织成分产生自身抗体。长期来观察到组织中损伤也可引起自身免疫反应，推测可能是由于组织抗原受到部分酶解，使天然[[分子]]中原处于隐匿部位的[[抗原决定簇]]暴露，被机体作为新抗株加以识别，这种看法有一定的实验根据，例如兔[[甲状腺球蛋白]]经[[胰酶]][[消化]]处理后可使兔产生[[免疫反应]]，经[[白细胞]][[蛋白酶]]消化的兔的甲状腺球蛋白也能引起兔的[[甲状腺炎]]。

'''（三）交叉抗原'''

某些微生物的抗原与自身组织成分有[[共同抗原]]性。因此在感染这些微生物后，机体所产生的抗体或[[致敏淋巴细胞]]对有关的自身组织也可产生免疫反应。如A组[[溶血性]]链球菌某些型别的胞壁抗原和[[胞浆]]膜抗原与人肾[[基底膜]]及[[心瓣]]膜成分相同，也与人[[心肌]]、[[骨骼肌]]、[[小动脉]][[平滑肌]]相同，因此溶血性链球菌感染与[[风湿病]]和[[肾小球肾炎]]有密切关系（表16-1）。又如[[大肠杆菌]]O14与[[结肠]]粘膜有类似的[[抗原性]]，它与[[溃疡性结肠炎]]的发生有关。

最近研究注意到[[热休克蛋白]]（heat shock protein,HSP）或称[[应激]][[蛋白]]（stress protein,SP）在诱导自身[[疫病]]发生中的作用。1926年Ritossa首先观察到正常[[果蝇]]暴露于高温后，其[[唾液腺]][[染色体]]蓬松隆起。12年后，Tissieres等证实果蝇染色体遇热后的上述变化是由染色体内[[基因]][[转录]]合成一种特定的[[蛋白质]]所致，遂提名为热休克蛋白。此后的研究发现，除温度外，各种应激因素，如感染、[[创伤]]、化学品等生物、理化因子、均可诱生这类[[蛋白合成]]增加，故又称应激蛋白。现知HSP存在于一切生物细胞，包括[[原核]]及[[真核细胞]]。按其[[分子量]]大小成分HSP90，HSP70，HDP60，小HSP四个家族，各含数个成员。HSP在进化上具有很大的保守性。因此其它[[物种]]来源的（各种[[病原体]]）HSP与人类的HSP（或其它抗原）有很大的相似性，或称分子模拟（molecularmimicry）。目前认为，感染诱导[[自身免疫病]]的重要原因之一是与HSP的参加有关。

表16-1 与人体组织起[[交叉反应]]的[[链球菌抗原]]

{| class="wikitable"
|-
| rowspan="2" | [[菌体抗原]]
| colspan="3" | 细菌
| rowspan="2" | 人体组织抗原
|-
| colspan="2" | 组别
| | 型别
|-
| | [[细胞壁]]M蛋白
| | A
| colspan="2" | 1，5，19，29
| | 心肌
|-
| | 胞壁蛋白-脂肪-
| | A
| colspan="2" |
| | 心肌
|-
| | [[糖复合物]]
| | G
| colspan="2" | 除24型外
| | 骨格肌
|-
| | 胞壁[[多糖]]体
| | A
| colspan="2" |
| | 心瓣膜[[粘蛋白]]
|-
| | [[胞膜]][[糖蛋白]]
| | A
| colspan="2" |
| | [[肾小球]]基底膜
|-
| | 细胞膜
| | A
| colspan="2" | 12
| | 组织相容性抗原
|-
| |
| |
| |
| |
| |
|}

至今研究最多的为HSP60家族的作用，该家族成员包括分子量60KD上下的多个蛋白质。微生物的HSP65（HSP60家族）是优势蛋白，感染该微生物的人体中有40%T细胞应答是针对这一蛋白质的。该蛋白质有仅与人类HSP60相当，而且已经检出至于少与人类19个已知自身抗原的[[氨基酸]]序列有相似性，并与相应自身免疫的发生有关。仅举数例列表（16-2）。

表16-2 HSP60与人自身抗原相似性

{| class="wikitable"
|-
| | HSP60区域
| | 已知自身抗原
| | 自身抗原区域
| | 相似程度%
| | 有关[[疾病]]
|-
| | 1～17
| | 髓[[过氧化物酶]]
| | 594～610
| | 60
| | 肾小球肾炎
|-
| | 7～21
| | [[细胞色素]]P450
| | 359～372
| | 64
| | [[慢性活动性肝炎]]
|-
| | 65～75
| | 甲状腺球蛋白
| | 393～403
| | 58
| | [[慢性甲状腺炎]]
|-
| | 86～100
| | [[肌凝蛋白]][[重链]]
| | 516～530
| | 62
| | 柯萨基[[心肌炎]]
|-
| | 101～123
| | [[细胞角蛋白]]
| | 83～105
| | 58
| | [[类风湿性关节炎]]
|-
| | 108～117
| | DNA-[[结合蛋白]]
| | 73～82
| | 58
| | SLE
|-
| | 468～480
| | [[乙酰胆碱受体]]
| | 133～145
| | 63
| | [[重症肌无力]]
|}

'''（四）非特异[[免疫细胞]][[刺激剂]]'''

上述自身抗原仅激活相应抗原特异的[[淋巴细胞]]克隆。而非[[特异免疫]]细胞刺激剂，如佐剂、T、B细胞多克隆[[激活剂]]和近年来发现的[[超抗原]]，通过多克隆激活静止的自身反应性T、B细胞，促进自身免疫应答甚至自身免疫病的形成。福氏完全佐剂联合自身组织[[匀浆]]或已知[[纯化]]自身抗原被广泛用于诱发实验性自身免疫病的方法并获得满意结果。

== 二、机体因素==

内因包括机体内的各种重要条件因素，相同[[外因]]作用下，内因条件不同，后果也不同。

'''（一）[[遗传因素]]'''

临床上早就发现[[自身免疫性疾病]]的发生有家族史倾向。在动物实验研究中陆续发现了几种自身免疫病的品（NZB、NAB/NAWF1小鼠OS来亨鸡等）进一步提示[[遗传]]与自身免疫病的关系。70年代以来，对人[[白细胞抗原]]（HLA）的研究有了很大的进展。发现HLA与某些疾病，特别是与某些自身免疫性疾病的发生密切相关。如患有[[强直性脊椎炎]]的病人中90%以上带有HLA-B27抗原。凡带有HLA-B8、DW3、DRW3[[单体型]]的人发生多种自身免疫病的危险性比带有其他型的人高得多。Addison病与B8、DR3有关，[[胰岛素依赖型糖尿病]]（又称型或青年型[[糖尿病]]）与B8、DR3、DDR4、DR3/4有关，[[类风湿关节炎]]与DR4有关。慢性甲状腺炎(Hashimoto病HLA-DR5有关。新近，人们对MHC与疾病关联的研究深入到了分子水平。糖尿病低抗者DQβ链第57位是[[天门冬]]酸，而[[易感者]]常出现[[丝氨酸]]、[[缬氨酸]]、[[丙氨酸]]。在NOD（nonobese diabetic）[[转基因小鼠]]中证实了上述结果。

利用小鼠胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）模型研究发现，疾病发生受[[多基因]]控制。基因之一是与H-2K端相连锁。第二个糖尿病[[基因座]]在第9对染色体位于Thy-1与MDD1基因标志之间。通过返交试验发现易感动物至少有3个隐性致糖尿病基因。

遗传易感倾向并非绝对，疾病的[[外显率]]也受环境因素影响。

'''（二）[[机体免疫系统]]功能失常'''

统计数字表明体液或[[细胞免疫]]缺陷者自身免疫病的发生率高于正常随机人群。先天性或后天获得性低丙[[球蛋白]][[血症]]者自身免疫病的发生率可高达14%，而正常人群（指无[[免疫缺陷]]）中的发生率为0,001～0.01%。细胞免疫缺陷常同时伴有[[肿瘤]]与自身免疫的高发现象。

[[胸腺]]功能不全、慢性病毒感染、[[增生]]性变化等与自身免疫的发生有关。SLE患者血清[[中胸]]腺[[激素]]含量下降，[[胸腺萎缩]]，试用[[胸腺素]]治疗曾观察到[[症状]]缓解。摘除胸腺对重症肌无力者有显著疗效。

'''（三）年龄、性别及[[内分泌]]的影响'''

临床观察老年人中自身抗体检出率增高，在60～70岁以上的老年人中有50%以上可以检出自身抗体。临床观察也发现自身免疫病多好发于妇女，据统计SLE患者，女性比男性多9倍以上。动物实验证实了[[性激素]]在自身免疫病发展中的作用。将雄性NZB小鼠进行阉割，可加速病变、病情加剧、寿命缩短。而雌性病鼠接受[[雄激素]]治疗则可延长寿命。
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医学免疫学/病理性自身免疫应答的诱因 - 版本历史

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