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2014-02-05T10:07:40Z

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Porter等对[[血清]]IgG[[抗体]]的研究证明，Ig[[分子]]的基本结构是由四肽链组成的。即由二条相同的[[分子量]]较小的肽链称为[[轻链]]和二条相同的分子量较大的肽链称为[[重链]]组成的。轻链与重链是由[[二硫键]]连接形成一个肽链分子称为Ig分子的单体，是构成[[免疫球蛋白]]分子的基本结构。Ig单体中四条肽链两端游离的氨基或羧基的方向是一致的，分别命名为氨基端（N端）和[[羧基端]]（C端）。

{{图片|guy2ai0u.jpg|免疫球蛋白分子的基本结构示意图}}

图2-3 免疫球蛋白分子的基本结构示意图

'''（一）轻链和重链'''

由于[[骨髓瘤蛋白]]（M[[蛋白]]）是均一性[[球蛋白]]分子，并证明[[本周蛋白]]（BJ）是Ig分子的L链，很容易从患者[[血液]]和尿液中分离[[纯化]]这种蛋白，并可对来自不同患者的[[标本]]进行比较分析，从而为Ig分子[[氨基酸]]序列分析提供了良好的材料。

1．轻链（lightchain,L）轻链大约由214个[[氨基酸残基]]组成，通常不含碳水化合物，分子量约为24kD。每条轻链含有两个由链内二硫键内二硫所组成的环肽。L链共有两型：kappa(κ)与lambda(λ)，同一个天然Ig分子上L链的型总是相同的。正常人血清中的κ：λ约为2：1。

2．重链（heavychain,H链）重链大小约为轻链的2倍，含450～550个氨基酸残基，分子量约为55或75kD。每条H链含有4～5个链内二硫键所组成的环肽。不同的H链由于氨基酸组成的排列顺序、二硫键的数目和们置、含的种类和数量不同，其[[抗原性]]也不相同，根据H链抗原性的差异可将其分为5类：μ链、γ链、α链、δ链和ε链，不同H链与L链（κ或λ链）组成完整Ig的分子分别称之为IgM、IgG、IgA、IgD和IgE。γ、α和δ链上含有4个肽，μ和ε链含有5个环肽。

'''（二）可变区和[[恒定区]]'''

通过对不同[[骨髓]]蛋白或本周蛋白H链或L链的氨基酸序列比较分析，发现其氨基端（N-末端）氨基酸序列变化很大，称此区为可变区（V），而羧基末端（C-末端）则相对稳定，变化很小，称此区为恒定区。

1．可变区（variableregion,V区）位于L链靠近N端的1/2（约含108～111个氨基酸残基）和H链靠近N端的1/5或1/4（约含118个氨基酸残基）。每个V区中均有一个由链内二硫键连接形成的肽环，每个肽环约含67～75个氨基酸残基。V区氨基酸的组成和排列随抗体结合[[抗原]]的特异性不同有较大的[[变异]]。由于V区中氨基酸的种类为排列顺序千变万化，故可形成许多种具有不同结合抗原特异性的抗体。

L链和H链的V区分别称为VL和VH。在VL和VH中某些局部区域的氨基酸组成和排列顺序具有更高的变休程度，这些区域称为[[高变区]]（hypervariable region,HVR）。在V区中非HVR部位的氨基酸组面和排列相对比较保守，称为骨架区（fuamework rugion）。VL中的高变区有三个，通常分别位于第24～34、50～65、95～102位氨基酸。VL和VH的这三个HVR分别称为HVR1、HVR2和HVR3。经[[X线]]结晶衍射的研究分析证明，高变区确实为抗体与抗原结合的位置，因而称为[[决定簇]]互补区（complementarity-determining regi-on,CDR）。VL和VH的HVR1、HVR2和HVR3又可分别称为CDR1、CDR2和CDR3，一般的CDR3具有更高的高变程度。高变区也是Ig分子[[独特型]]决定簇（idiotypic determinants）主要存在的部位。在大多数情况下H链在与抗原结合中起更重要的作用。

{{图片|guy2ao6b.jpg|与[[表位]]结合高变区示意图}}

图2-4 与表位结合高变区示意图（G表示相对保守的[[甘氨酸]]）

2．恒定区（constantregion,C区）位于L链靠近C端的1/2（约含105个氨基酸残基）和H链靠近C端的3/4区域或4/5区域（约从119位氨基酸至C末端）。H链每个功能区约含110多个氨基酸残基，含有一个由二锍键连接的50～60个氨基酸残基组成的肽环。这个区域氨基酸的组成和排列在同一种属动物Ig同型L链和同一类H链中都比较恒定，如人抗[[白喉]][[外毒素]]IgG与人抗破伤风外毒素的[[抗毒素]]IgG，它们的V区不相同，只能与相应的抗原发生特异性的结合，但其C区的结构是相同的，即具有相同的抗原性，应用马抗人IgG第二体（或称[[抗抗体]]）均能与这两种抗不同外毒素的抗体（IgG）发生结合反应。这是制备第二抗体，应用荧光、酶、同位毒等标记抗体的重要基础。

'''（三）功能区'''

Ig分子的H链与L链可通过链内二硫键折叠成若干球形功能区，每一功能区（domain）约由110个氨基酸组成。在功能区中氨基酸序列有高度[[同源性]]。

1．L链功能区　分为L链可变区（VL）和L链恒定区（[[CL]]）两功能区。

2．H链功能区　IgG、IgA和IgD的H链各有一个可变区（VH）和三个恒定区（CH1、CH2和CH3）共四个功能区。IgM和IgE的H链各有一个可变区（VH）和四个恒定区（CH1、CH2、CH3和CH4）共五个功能区。如要表示某一类[[免疫]]蛋白H链恒定区，可在C（表示恒定区）后加上相应重链名称（希腊字母）和恒定区的位置（阿拉伯数字），例如IgG重链CH1、CH2和CH3可分别用Cγ1、Cγ2和Cγ3来表示。

IgL链和H链中V区或C区每个功能区各形成一个免疫球蛋白折叠（immunoglobulin fold,Ig fold）,每个Ig折叠含有两个大致平行、由二硫连接的β片层结构（betapleated sheets），每个β片层结构由3至5股反平行的[[多肽]]链组成。可变区中的高变区在Ig折叠的一侧形成高变区环（hypervariable loops），是与抗原结合的位置。

3．功能区的作用

（1）VL和VH是与抗原结合的部位，其中HVR（CDR）是V区中与[[抗原决定簇]]（或表位）互补结合的部位。VH和VL通过非共价相互作用，组成一个FV区。单位Ig分子具有2个抗原结合[[位点]]（antigen-bindingsite），[[二聚体]]分泌型IgA具有4个抗原结合位点，五聚体IgM可有10个抗原结合位点。

（2）CL和CH上具有部分[[同种异型]]的[[遗传标记]]。

（3）CH2：IgGCH具有[[补体]]Clq结合点，能活化补体的经典[[活化]]途径。母体IgG借助CH2部分可通过[[胎盘]]主动传递到胎体内。

（4）CH3：IgGCH3具有结合[[单核细胞]]、[[巨噬细胞]]、[[粒细胞]]、B[[细胞]]和NK细胞Fc段[[受体]]的功能。IgMCH3（或CH3因部分CH4）具有[[补体结合]]位点。IgE的Cε2和Cε3功能区与结合[[肥大细胞]]和[[嗜碱性粒细胞]]FCεRI有关。

4．[[铰链区]]（hingeregion）铰链区不是一个独立的功能区，但它与其客观存在功能区有关。铰链区位于CH1和CH2之间。不同H链铰链区含氨基酸数目不等，α1、α2、γ1、γ2和γ4链的铰链区较短，只有10多个氨基酸残基；γ3和δ链的铰链区较长，约含60多个氨基酸残基，其中γ3铰链区含有14个半[[胱氨酸]][[残基]]。铰链区包括H链间二硫键，该区富含[[脯氨酸]]，不形成α-螺旋，易发生伸展及一定程度的转动，当VL、VH与抗原结合时此氏发生扭曲，使抗体分子上两个抗原结合点更好地与两个抗原决定簇发生互补。由于CH2和CH3[[构型]]变化，显示出活化补体、结合组织细胞等[[生物学]]活性。铰链区对[[木瓜蛋白酶]]、[[胃蛋白酶]]敏感，当用这些[[蛋白酶]]水解免疫球蛋白分子时常此区发生裂解。IgM和IgE缺乏铰链区。

'''（四）J链和[[分泌成分]]'''

1．J链（joining chain）存在于二聚体分泌型IgA和五聚体IgM中。J链分子量约为15kD，由于124个氨基酸组成的[[酸性糖蛋白]]，含有8个半胱氨酸残基，通过二硫键连接到μ链或α链的羧基端的[[半胱氨酸]]。J链可能在Ig二聚体、五聚体或[[多聚体]]的组成以及在体内转运中的具有一定的作用。

2．分泌成分（secretorycomponent,SC）　又称[[分泌片]]（secretory piece）,是分泌型IgA上的一个辅助成分，分子量约为75kD，[[糖蛋白]]，由上皮细胞合成，以共价形式结合到Ig分子，并一起被分泌到粘膜表面。SC的存在对于抵抗[[外分泌]]液中[[蛋白水解酶]]的降解具有重要作用。

'''（五）单体、双体和五聚体'''

1．单体由一对L链和一对H链组成的基本结构，如IgG、IgD、IgE[[血清型]]IgA。

2．双体由J链连接的两个单体，如分泌型IgA（secretory IgA,SIgA)二聚体（或多聚体）IgA结合抗原的[[亲合力]]（avidity）要比单体IgA高。

{{图片|guy2aexq.jpg|分泌型IgA结构示意图}}

图2-5 分泌型IgA结构示意图

3．五聚体由J链和二硫键连接五个单体，如IgM。μ链Cys414（Cμ3）和Cys575(C端的尾部)对于IgM的多聚化极为重要。在J链存在下，通过两个邻近单体IgMμ链Cys之间以及J链与邻μ链Cys575之间形成二硫键组成五聚体。由粘膜下[[浆细胞]]所合成和分泌的IgM五聚体，与粘膜[[上皮细胞]]表面pIgR(poly-Ig receptor,pIgR)结合，穿过粘膜上皮细胞到粘膜表面成为分泌型IgM(secretory IgM)。

'''（六）酶解片段'''

1．本瓜蛋白酶的水解片段Porter等最早用木瓜蛋白酶（papain）水解兔IgG,从而区划获知了Ig四肽链的基本结构和功能。

（1）裂解部位：IgG铰链区H链链间二硫键近N端侧切断。

（2）裂解片段：共裂解为三个片段：①两个Fab段（抗原结合段，fragmentof antigen binding）,每个Fab段由一条完整的L链和一条约为1/2的H链组成，Fab段分子量为54kD。一个完整的Fab段可与抗原结合，表现为单价，但不能形成[[凝集]]或沉淀反应。Fab中约1/2H链部分称为Fd段，约含225个氨基酸残基，包括VH、CH1和部分铰链区。②一个Fc段（可结晶段，fragmentcrystallizable）,由连接H链二硫键和近羧基端两条约1/2的H链所组成，分子量约50kD。Ig在异种间免疫所具有的抗原性主要存在于Fc段。

{{图片|guy2al3c.jpg|人分泌型IgA和分泌型IgM的局部产生示意图}}

图2-6 人分泌型IgA和分泌型IgM的局部产生示意图

{{图片|guy2ara3.jpg|IgM结构示意图}}

图2-7 IgM结构示意图

2．胃蛋白酶的水解片段Nisonoff等最早用胃蛋白酶（pepsin）裂解免疫球蛋白。

（1）裂解部位：铰链区H链链间二硫键近C端切断。

（2）裂解片段：

1）F（ab'）2：包括一对完整的L链和由链间二硫键相连一对略大于Fab中Fd的H链，称为Fd'，约含235个氨基酸残基，包括VH、VH1和铰链区。F（ab'）2具有双价抗体活性，与抗原结合可发生凝集和沉淀反应。双价的F（ab'）2与抗原结合的亲合力要大于单价的Fab。由于应用F（ab'）2时保持了结合相应抗原的生物学活性，又减少或避免了Fc段抗原性可能引起的[[副作用]]，因而在生物制品中有较大的实际应用价值。虽然F（ab'）2与抗原结合特性方面同完整的Ig分子一样，但由于缺乏Ig中部分，因此不具备固定补体以及与[[细胞膜]]表面Fc受体结合的功能。F（ab'）2经还原等处理后，H链间的二硫可发生断裂而形成两个相同的Fab'片段。

2）Fc'可继续被胃蛋白酶水解成更小的片段，失去其生物学活性。

{{图片|guy2aubr.jpg|Ig[[酶水解]]片段示意图}}

图2-8 Ig酶水解片段示意图
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