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临床生物化学/非线性动力学 - 版本历史
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112.247.109.102：以“{{Hierarchy header}} 在消除动力学模型中已介绍，当体内药量（血药浓度）超过机体最大消除能力时，将为恒量消除的零级动...”为内容创建页面
2014-01-26T14:23:26Z
<p>以“{{Hierarchy header}} 在消除动力学模型中已介绍，当体内药量（<a href="/%E8%A1%80%E8%8D%AF%E6%B5%93%E5%BA%A6" title="血药浓度">血药浓度</a>）超过机体最大消除能力时，将为恒量消除的零级动...”为内容创建页面</p>
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在消除动力学模型中已介绍，当体内药量（[[血药浓度]]）超过机体最大消除能力时，将为恒量消除的[[零级动力学]]，而药量（血药浓度）降至最大消除能力以下，将转化为恒比消除的[[一级动力学]]（图9-11）。这种存在动力学转换的情况下，药物的消除不能用一种统一简单的线性过程描述，故称非线性动力学（nonlinearpharmacokinetics）消除。若某药使用的剂量能使其在体内的消除由一级动力学转为零级，继续使用该剂量，血药浓度将会出现持续上升，而不能达到[[稳态]]浓度。对于[[安全范围]]狭窄的药物出现这种情况，是十分危险的。在需进行TDM的药物中，[[苯妥英钠]]、[[氨茶碱]]等在常用治疗剂量下就存在这种情况。<br />
<br />
造成这种[[药动学]]方式转化的原因，主要是体内药量（血药浓度）超过了机体[[生物转化]]酶系的最大[[催化]]能力，即出现了[[饱和]][[代谢]]，故亦常用描述[[酶促反应]]动力学的米氏方程表达非线性动力学消除的速率，即<br />
<br />
{{图片|gopmpj9z.jpg|}}<br />
<br />
式中V<sub>m</sub>为最大[[消除速率]]，K<sub>m</sub>为[[米氏常数]]，相当于恰可产生V<sub>m</sub>/2时的[[药物浓度]]。当C＜＜K<sub>m</sub>时，式(26)可变为<br />
<br />
dc/dt=VmKm,令0k=Vmdc/kmdt,则dc/dt=-kC<br />
<br />
此即前面已介绍的典型一级消除动力学微分表达式。而当C＞＞K<sub>m</sub>时，式(26)可写作<br />
<br />
dC/dt=-Vm<br />
<br />
上式为典型的零级消除动力学微分表达式。<br />
<br />
由式(26)可推导得非线性动力学消除时的有关[[药动学参数]]计算公式：<br />
<br />
{{图片|gopmpg81.jpg|非线性动力学消除血药浓度-时间关系示意图}}<br />
<br />
{{图片|gopmpd67.jpg|非线性动力学消除血药浓度-时间关系示意图}}<br />
<br />
图9-11 非线性动力学消除血药浓度-时间关系示意图<br />
<br />
从上述各式中可看出，非线性消除动力学药物的多数参数均为随药物浓度而变化的变量，并非常数。在非线性动力学消除的药物TDM工作中，V<sub>m</sub>和K<sub>m</sub>是两个十分有用的基本常数。必须注意的是，在药物[[体内过程]]中，生物转化能力影响因素多，个体差异尤为显著，因此V<sub>m</sub>和K<sub>m</sub>个体差异大。在应用这两个参数的群体均值制定的剂量方案，往往不能达到预期效果。对于需长期用药或完全范围窄的药物，按下面方法确定具体个体的V<sub>m</sub>和K<sub>m</sub>值实属必要。<br />
<br />
不同时点取血测定血药浓度，依次求得相邻时点血药浓度及时间差值△C和△t。将式(26)中的dC/dt视做△C/△t，即消除速率V，而以相应两时点血药浓度均值C作为产生相应速率改变的浓度，分别代入式(26)，并取倒数整理得：<br />
<br />
{{图片|gopmpacb.jpg|}}<br />
<br />
式(27)为1/V随1/C变化的直线方程（图9-12）。该直线与纵轴交点为1/V<sub>m</sub>，斜率为V<sub>m</sub>/K<sub>m</sub>，故可分别求出V<sub>m</sub>和K<sub>m</sub>。<br />
<br />
{{图片|gopmpmc4.jpg|双倒数法求算非线性动力学消除的Vm和Km示意图}}<br />
<br />
图9-12 双倒数法求算非线性动力学消除的Vm和Km示意图<br />
<br />
根据非线性动力学消除的特点，多剂用药时，只有当药物进入体内的速率R（量/d）恰与药物自体内的消除速率相等时，才有可能达稳态浓度C<sub>ss</sub>。借用式(26)可得<br />
<br />
R＝Vm.Cm/Km+Cm式(28)<br />
<br />
由此可得C<sub>ss</sub>＝Km.R/Vm-R式(29)<br />
<br />
由上两式可计算出非线性动力学消除的药物，欲达某稳态浓度所需的用药速率（每日用药量），或按某速率用药时所能达到的稳态浓度，在这类药物的TDM工作中极为有用。从式(28)、(29)中也可看出，V<sub>m</sub>和K<sub>m</sub>是必须首先求算出的基础。<br />
{{Hierarchy footer}}<br />
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