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2014-01-26T14:23:58Z

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'''（一）ApoAⅠ异常症'''

Assmann分析近两万人，发现每500人中有1例ApoAⅠ[[结构基因]][[杂合子]]出现，比[[野生型]]多一个或少一个正电荷或负电荷。大多数[[变异]]无明显[[血脂]]的变化。仅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失，引起轻度的[[TG]]升高。ApoAⅠ的Milano[[变异体]]（173Arg→Cys）[[血浆]]中HDL有所降低，然而[[冠心病]][[发病率]]未见增加。ApoAⅠ和ApoCⅢ[[基因]]重排导致的变异可引起家族性ApoAⅠ和ApoCⅢ缺乏症，用EcroⅠ[[限制性内切酶]]分析ApoAⅠ基因，发现家族性早发性冠心病患者都出现6.5kb片段[[纯合子]]，正常人为13kb纯合子，其杂合子为13kb/6.5kb，推测纯合子6.5kb与[[动脉粥样硬化]]发病有关。

ApoAⅠ与ApoCⅢ缺陷者表现为血HDL水平降低，易出现早期动脉粥样硬化。有报道ApoAⅠ减少会导致LCAT活性降低，使含ApoCⅠ、ApoAⅢ的[[脂蛋白]]如CM置换发生障碍，从而在体内蓄积。

'''（二）[[ApoB]]异常症'''

ApoB缺陷将出现无β-[[脂蛋白血症]]或低β-脂蛋白血症。无β-脂蛋白血症是纯合子隐性[[遗传病]]，称为Bassen-Kornzeig[[综合征]]，有脂肪吸收障碍（[[脂肪泻]]）、[[红细胞]]变形（棘状红细胞症）和[[运动失调]]等[[症状]]。

低β-脂蛋白血症为[[显性]]遗传病，杂合子者血中LDL浓度低，与无β-脂蛋白血症有区别。经三个家族分析，患者肠粘膜[[细胞]]的ApoB48合成正常而不能合成ApoB100，即ApoB48[[外显子]]以外的ApoB100外显子领区异常，由于LDL[[受体]]领域附近的[[点突变]]（Arg3500→Glu），使LDL受体结合能力降低。

ApoB100的[[羧基端]]是其与LDL受体的结合区，有下列依据证明这一推测：①观察到30种[[单克隆抗体]]能与LDL受体结合的肽链区域结合，即ApoB100的2980-3780一段可被阻止，其他单克隆抗体无阻止作用；②缩短的ApoB[[异构体]]缺乏羧基端，则不能与LDL受体结合；③羧基端有三个区域可与[[肝素]]结合，该区域含有几簇带正电荷的[[氨基酸残基]]，其中之一的序列与ApoE区域的序列有同源性，这一区域称为ApoE区，已证实这一区域可与LDL受体结合，其序列为3359-3367氨基酸残基位置，带正电荷的[[氨基酸]]簇相当保守；④经[[化学修饰]]的带正电荷的ApoB100不能与HDL受体结合；⑤若ApoB100[[分子]]中Arg→Gln3500，LDL分子不能与LDL受体结合，导致[[高脂蛋白血症]]，如Innerarity的[[家族性高脂蛋白血症]]。

ApoB100的cDNA中某一[[核苷酸]]的变异或缺失，均可引起家族性低β-脂蛋白血症，迄今已发现有25种之多，血浆LDL浓度降低，杂合子患者血浆中ApoB和LDL浓度为正常的1/4-1/2。一般无症状，纯合子则更为严重，包括[[脂肪吸收不良]]、棘型红细胞、[[视网膜色素]]沉着和[[神经]]性[[肌肉]]退变。

ApoB100在血浆脂蛋白中分子量最大，氨基酸链最长，因此在合成[[蛋白质]]和形成脂蛋白的过程中，任何部位或环节均可能发生变异，可想而知，今后发现的ApoB100的变异会更多。

'''（三）ApoCⅡ异常症（遗传变异）'''

ApoCⅡ缺陷导致LPL活性降低。因为ApoCⅡ是LPL发挥催化作用不可缺少的[[辅因子]]。ApoCⅡ异常会出现高TG[[血症]]，高CM血症，发病率约1/10万。现已有ApoCⅡ有多种变异体的报道。

'''（四）ApoE异常症'''

ApoE是LDL受体的[[配体]]，其[[表型]]不同，与LDL受体结合的能力也不同，E4和E3几乎相同，E2几乎无结合功能。E2纯合子因为第158氨基酸残基[[突变]]，CM残粒或β-VLDL滞留导致高Ch、TG血症，高脂蛋白血症，易出现早期动脉粥样硬化。典型例子是家族性Ⅲ型高脂血症，ε2基因纯合子人群分布频率为1％，家族性Ⅲ型高脂血症发病率为10000人有2-3人。究其病因，ApoE2纯合子遗传缺陷因素是主要的，然而还有环境及[[生理]]性因素等的影响，如[[甲状腺功能亢进]]、[[肿瘤]]以及家族性复合型[[高脂蛋白血症]]等。

'''（五）LDL受体异常'''

LDL受体异常导致FH发生，属显性遗传，遗传频率约1/500。杂合子的高LDL血症易导致动脉粥样硬化。FH的LDL受体[[基因变异]]和LDL受体合成的过程中均可出现异常，将其分为四类：①单元1异常是因为mRNA[[转录]]障碍导致总体[[蛋白]]性质改变，[[生物学]]活性降低；②单元2异常是[[分子量]]为12万的受体前驱体异常，从小[[胞体]]到[[高尔基复合体]]运送障碍，ER[[潴留]]，与单元2相同，富含Cys领域[[阅读框]]的缺失（in-framedeletion）存在；③单元3变异，[[细胞表面]]的分子量160ku的成熟受体数量显著减少，使LDL受体结合能力下降；④单元4变异为受体不能局部化，使LDL无法结合而进入细胞内。这几种变化均与lDL受体结构有关。

'''（六）LPL与HTGL异常症'''

LPL与ApoCⅡ异常同样都是出现高CM血症，而血中VLDL并不升高，常伴有[[胰腺炎]]产生。

HTGL缺乏，有与Ⅲ型高脂血症类似的症状，CM残粒滞留。

'''（七）LCAT异常症'''

LCAT缺乏者，HDL中[[CE]]比例增加，使HDL处于新生未成熟圆盘状态，相反LDL的CE减少，TG增多。有角膜混浊、[[肾损害]]、[[溶血性贫血]]等症状，鱼眼病就是LCAT[[基因突变]]，使Cys替代Arg引起LCAT活性降低，致使HDL结构变化，并使血浆中ApoAⅠ、Ⅱ和HDL浓度只有正常人的20％。

'''（八）CETP异常症'''

CETP缺陷者或者活性受到强烈抑制则呈现高HDL血症，血浆LDL浓度降低，同时还有可能出现动脉粥样硬化症。

三、[[继发性]]高脂蛋白血症

某些[[原发性疾病]]在发病过程中导致[[脂质]][[代谢]]紊乱，进而出现高脂蛋白血症，称为继发性高脂蛋白血症，引起继发性[[高脂血症]]或高脂蛋白血症的病因是多方面的，如[[糖尿病]]、[[肾病]]及某些[[内分泌]]紊乱等疾患。
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临床生物化学/遗传性脂蛋白代谢异常 - 版本历史

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