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2014-01-26T14:24:32Z

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'''（一）[[基因]][[多态性]]概念'''

各种[[生物]]都能通过[[生殖]]产生[[子代]]，子代和亲代之间，不论在形态构造或[[生理]]功能的特点上都很相似，这种现象称为遗传（heredity）。但是，[[亲代]]和子代之间，子代的各个体之间不会完全相同，总会有所差异，这种现象叫[[变异]]（variation）。遗传和变异是生命的特征。遗传和变异的现象是多样而复杂的，正因为如此，才导致生物界的多种多样性，生物体所具有的遗传性状称为[[表型]]或表现型（phernotype）。生物体所具有的特异基因成分称为[[基因型]]（genotype）。表型是基因型与环境因素相互作用的结果。遗传物质是相对稳定的，但是又是可变的，遗传物质的变化以及由其所引起表型的改变，称为[[突变]]（mutation）。遗传物质突变包括[[染色体畸变]]和[[基因突变]]。基因突变是[[染色体]]中某一点上发生[[化学]]改变，所以又称为[[点突变]]（pointmutation）。基因结构和遗传表型的研究是深入了解[[脂蛋白]]代谢缺陷症的[[分子]][[生物学]]基础，逆向遗传学方法（reversegeneticapproach）则使其有可能在[[蛋白质]]水平系统地分析结构和功能的关系。现已采用一个特定的cDNA[[探针]]从[[基因文库]]中筛选所需要的基因进行cDNA克隆，测定其[[核苷酸序列]]，然后从核苷酸序列推断蛋白质[[氨基酸]]序列。目前，已分离出许多与[[动脉粥样硬化]]有关的脂蛋白的cDNA克隆，并将其蛋白质[[一级结构]]的氨基酸排列顺序和基因的[[核苷酸]]顺序测出。现已查明，ApoAⅠ、AⅣ、E、B、CⅡ和(a)都存在着[[异构体]]，也就是说存在着各种不同的表型或基因型，并可分别从蛋白质水平和[[核酸]]水平进行分型。现分别介绍几种主要[[载脂蛋白]]的基因结构。

'''（二）载脂蛋白基因结构特点'''

人血浆中载脂蛋白的结构及功能，经过近十年的深入研究，已了解得较为清楚。大部分载脂蛋白的基因和cDNA都已得到分离和确定，其核苷酸顺序也进行了测定。除ApoAⅣ，B、(a)外，它们的共同特点是含有三个[[内含子]]（intron）和四个[[外显子]]（exon），其内含子插入外显子的位置大致相同，基本上按照生理功能的不同，将其加以分隔。第一个内含子把5′-末端的非翻译区和翻译区分开；第二个内含子把[[信号肽]]编码（singnalpeptide）和功能[[蛋白]][[编码区]]分开；第三个内含子则把原肽编码区和成熟肽编码区分开。这些基因的第一、二、三外显子的核苷酸数量也相差无几，第四个外显子核苷酸数量不同而导致各种载脂蛋白基因长度不同。从生物进化角度考虑，上述载脂蛋白基因结构相似性，提示可能来源于一个共同的祖先，即ApoCⅠ基因。ApoAⅣ与其他载脂蛋白基因结构不同，它只含有三个外显子。载脂蛋白基因结构的另一特点是几个基因相接很近，定位于同一染色体的一个[[位点]]上或附近，呈紧密连锁状态。如ApoAⅠ、CⅢ和AⅣ基因位于第11号染色体长臂2区，形成一个约15kb的[[基因簇]]。还有一个紧密连锁的基因簇是ApoE、CⅠ和CⅡ基因，同位于第19号染色体长臂3区，见图4-4。

ApoA-Ⅱ[[基因定位]]于第1号染色体长臂2区，[[ApoB]]基因定位于第2号染色体短臂2区，Apo(a)基因定位于第6号染色体长臂2区。

'''（三）载脂蛋白基因结构'''

1.ApoAⅠApoAⅠ基因长1863bp，含有三个内含子，第一个内含子位于5′端非翻译区；第二个内含子位于翻译区的AⅠ[[前肽]]区内；第三个内含子插入翻译成熟AⅠ第43[[氨基酸残基]]处。ApoAⅠ基因含有四个外显子，分布于ApoAⅠ基因的不同区域，ApoAⅠ基因与ApoCⅢ、AⅣ基因相连成簇，CⅢ基因居中，[[转录]]方向与AⅠ和AⅣ基因相反。位于AⅠ和CⅢ基因共同3′区的[[DNA]]序列，可能参与对AⅠ基因的转录调控。

{{图片|gophf2yd.jpg|人载脂蛋白}}

图4-4 人载脂蛋白AⅠ、AⅡ、AⅣ、B100、

CⅡ、CⅢ和E基因结构示意图

粗线代表外显子，粗线之间的细线代表内含子，粗线上缘数字

代表该段核苷酸数目

2.ApoBApoB族位于2号染色体P23→Pter区，是由非翻译区、编码区、TAA[[终止密码子]]和一个3′端的非翻译区组成。ApoB100基因全长43kb，含29个外显子和28个内含子见图4-4，其中第26和第29两个外显子特别长，分别含有7552和1905bp，外显子2最短，仅39bp（从211-249）。内含子则以第27个为最短（107bp）。人群中至少有14种不同的3′端高变异[[等位基因]]区，75％的人群在此区是不均一的。

ApoB48和ApoB100除了在结构上有关外，ApoB48的形成机制目前尚无完全一致的看法，主要认为有合成ApoB48的基因存在。1987年被发现ApoB48是由ApoB100通过一种新的机制涉及到mRNA的编辑而产生的。在测定从人小肠[[基因库]]分离的ApoBcDNA的序列时发现，[[小肠]]ApoBcDNA的第6666个核苷酸为T，而从肝分离的ApoBcDNA克隆在此位置为C。将T替换C则6666处产生一终止编码（TAA），TAA替换CAA编码使ApoB100的2153位氨基酸应为Gln，预示[[血浆]]中存在的ApoB48应是相当于ApoB100的2153氨基末端为Gln。这一预测后来得到实验证实，并发现核苷酸上6666的替换C→T只发生在小肠的mRNA上，而不发生在小肠[[基因组]]（genomic）DNA上，因此这是转录以后的一种特殊形成的编辑小肠mRNA的结果．

3.ApoE人ApoE基因位于19号染色体长臂3区，含有四个外显子和三个内含子。

1975年首先观察到ApoE的多态性，利用[[等电聚焦]]电泳和SDS-PAGE可以确认ApoE的多态性。实验表明，ApoE有三种异构体（isoform）即E2、E3和E4。有的人只含有一种主要异构体即[[纯合子]]，有的人可含二种主要异构体为[[杂合子]]。由此可见，人群中可有六种不同的表现。根据ApoE表型提出ApoE基因模型认为，ApoE的合成是由位于一个[[基因位点]]上的三个等位基因所控制，即E2、E3和E4，每一个等位基因对应于一个主要异构体，产生三种纯合子（E2/2，E3/3，E4/4）和三种杂合子（E2/3，E2/4，E3/4）共六种常见表型，另外，还有极少见的异构体。一般认为，次要异构体是由主要异构体翻译后，经[[唾液酸]][[糖化]]修饰后转变而来。ApoE3/3型又称[[野生型]]。ApoE的基因序列的112位和158位两种氨基酸残基即[[精氨酸]]（Arg）和[[半胱氨酸]]（Cys）的交换决定了异构体的种类。ApoE4在这两个位置上都是Arg；E2都是Cys；112和158位是Arg者为ApoE3异构体。自然人群中，[[基因频率]]（3）分布最高，ApoE3/3表型分布约70％，见图4-5。

4.ApoC族ApoCⅡ基因有3347bp，含有4个外显子和3个内含子。ApoCⅡ的羧基末端氨基酸序列是激活[[脂蛋白脂肪酶]]的活性功能区域。ApoCⅢ基因含有3133bp，有4个外显子和3个内含子。

{{图片|gophezxl.jpg|人ApoE三种主要异构体的氨基酸残基及基因密码的改变位置}}

图4-5 人ApoE三种主要异构体的氨基酸残基及基因密码的改变位置

5.Apo(a)运用cDNA探针进行染色体定位研究时发现，Apo(a)的基因位点在人第6号染色体长臂2区6-7带间，与血[[纤溶酶]]原（PLG）的基因位点有部分重叠。测定PLG基因跨距为525kb，由18个内含子与19个外显子组成，5个Kringle结构由各自两个外显子编码。Apo(a)cDNA分析表明，Apo(a)与PLG的基因有很多相似之处。

通过家系研究，目前已发现Apo(a)基因位点中至少有26个等位基因与多态性有关。这些等位基因至少表达有34种Apo(a)异构体。
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