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2014-01-26T14:25:18Z

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'''（一）[[生物]]膜对药物的转运'''

药物的[[体内过程]]包括吸收（[[血管内给药]]除外）、分布、[[生物转化]]和[[排泄]]四过程。在这些过程中都涉及[[细胞膜]]、细胞内器膜等生物膜对药物的转运。从基本结构上讲，生物膜均是由镶嵌有[[蛋白质]]的双层流动态类脂质[[分子]]构成，其间有直径约0.6nm的小孔。生物膜对药物的转运方式根据是否耗能，分做[[主动转运]]和[[被动转运]]两类。

⒈主动转运生物膜可通过其间镶嵌的某些特异性载体[[蛋白]]，消耗能量转运某些药物。主动转运的最大特点是可逆浓度差进行，并在经同一载体转运的药物间存在[[竞争性抑制]]。在药物转运上，主动转运仅限于极少数本身即为内源性活性物质，或与内源性物质有极相近结构的药物。

⒉被动转运包括所有不消耗能量，仅能顺浓度差进行的跨膜转运。被动转运包括扩散、滤过和[[易化扩散]]三种。由于不能耗能，被动转运均不能[[逆浓度差]]进行。除易化扩散外，亦不存在竞争性抑制。

⑴扩散：指穿过生物膜的双层类脂质分子进行的药物跨膜被动转运。影响药物扩散速度的因素除膜两侧的浓度差外，主要为药物脂溶性高低。虽然药物本身的[[化学]]结构已决定了其脂溶性，但由于多数药物均为[[弱酸]]或弱碱性物质，在一定pH溶液中会发生不同程度的[[解离]]。根据Handerson-Hasselbalch公式可推得：

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式中pKs为弱酸药或弱碱性药[[共轭]]酸的解离平衡常数。

由于对同一物质而言，其解离态脂溶性总是低于分子态。因此，[[生理]]情况下膜两侧存在pH差异时（如细胞内、外液间），必然在膜两侧产生以10的指数方次变化的解离程度差异。从理论上讲，只有分子态的药物脂溶性高，才能以扩散方式[[被动扩散]]，因此膜两侧有无浓度差仅是指分子态药物而言。当膜两侧存在pH差异时，分子态被动扩散平衡，膜两侧包括解离态的总[[药物浓度]]却可有较大不同。

⑵滤过：指通过小孔进行的被动转运。由于生物膜上的小孔直径过小，只有少数[[分子量]]小于100的药物如[[尿素]]、[[乙醇]]等，可以此方式进行。但[[毛细血管]][[内皮细胞]]间呈疏松连结，存在8nm左右的间隙，除少数大分子蛋白药物外，允许绝大多数药物自由通过。因此，药物通过毛细血管的吸收、分布，以及通过[[肾小球]]排泄时，滤过为主要的转运方式。

⑶易化扩散：借助膜上特异的载体但不耗能的被动转运方式，此种方式在药物转运中极少见。

'''（二）吸收'''

吸收（absorption）是指药物从[[给药部位]]进入[[体循环]]的过程。血管内给药不存在吸收。[[血管]]外[[注射给药]]时，药物主要通过毛细血管内皮细胞间隙，以滤过方式迅速进入[[血液]]。其吸收速度主要受注射部位血管丰富程度和药物分子大小影响。口服药物的吸收大多通过胃、肠道粘膜以被动扩散方式进行。虽然弱酸性药物在酸性胃液中解离少，可有部分被吸收，但由于吸收面积、血液供应及停留时间等的巨大差异，包括弱酸性药物在内，口服药物的主要吸收部位在[[小肠]]。影响口服[[药物吸收]]的因素众多，主要为药物本身的脂溶性、分子大小等理化性质、药物制剂的崩解速度及溶解度、[[胃排空]]速度、肠[[蠕动]]等[[胃肠道]]功能状态以及胃肠血流动力学状况等。

某些药物口服后吸收过程中，在通过胃肠道粘膜及第一次随[[肝门静脉]]血流经[[肝脏]]时，可有部分被胃肠粘膜，更主要是被[[肝细胞]]中酶[[代谢]][[失活]]，从而使进入体循环的量减少。这一现象称“首过消除”（firstpasselimination）或“第一关长效应”。首过消除强的药物，由于不同个体对同一[[药物代谢]]能力存在较大差异，可对口服药物吸收度（[[生物利用度]]）产生明显影响。

'''（三）分布'''

分布（distribution）是药物随[[血液循环]]输送至各器官、组织，并通过转运进入[[细胞]]间液、细胞及[[细胞器]]内的过程。必须指出，药物在体内的分布可达到[[动态平衡]]，但往往并不是均匀（浓度相等）的。只有分布到[[靶器官]]、组织或细胞的药物，才能产生[[药理效应]]。而以被动转运方式分布的药物，其靶位浓度与[[血药浓度]]往往是成比例的。药物在体内的分布主要受下列因素影响：

⒈药物的分子大小、pKa、脂溶性等理化性质。

⒉药物与[[血浆蛋白]]的结合绝大多数药物都可程度不等地和血浆蛋白以弱的VanderWaals引力、氢键、离子键等迅速形成可逆的结合，并按质量作用定律处于动态平衡。通常弱酸性药主要和[[白蛋白]]结合，弱碱性药和α<sub>1</sub>-[[酸性糖蛋白]]或[[脂蛋白]]结合。由于蛋白质的大分子性及[[两性电解质]]性，与[[血浆蛋白结合]]的药物既不能以滤过方式，也不能以被动扩散的方式进行跨血管转运。只有游离的药物才能进行被动转运分布，发挥作用。药物和血浆蛋白的可逆性结合，可视做药物在体内的一种重要的暂时贮存形式及调节方式。药物与血浆蛋白结合可达[[饱和]]，此时再加大剂量将会导致游离药物浓度不成比例的升高，甚至[[中毒]]。与血浆蛋白同一[[位点]]结合的药物间存在竞争性抑制，使游离药物浓度发生改变，这点在高[[血浆蛋白结合率]]药物尤应引起重视。如[[抗凝血药]][[双香豆素]]的血浆蛋白结合率高达99％，若同时服用竞争同一蛋白结合位点的[[消炎]]药[[保泰松]]，即使仅使双香豆泰血浆蛋白结合率降为98％，但可发挥作用的游离药物浓度却增加了一倍，势必造成自发性[[出血]]等[[毒性反应]]。此外血浆蛋白浓度的变化，亦将影响药物的血浆蛋白结合率。基于上述种种原因，理想的TDM应直接测定血中游离部分的药物浓度。

⒊特殊的膜屏障[[血脑屏障]]和血眼屏障都是由该处毛细血管内皮细胞间联接紧密、孔隙小，并在其外包裹有一层[[神经胶质细胞]]膜形成的[[脂质]]膜屏障。只有高度脂溶性的药物才能以被动扩散的方式进入[[脑脊液]]、脑组织和[[房水]]。而通常所说的[[胎盘屏障]]和一般生物膜没有明显的区别，因此，在[[药物分布]]上几乎不存在。这也是孕妇用药必须考虑对[[胎儿]]影响的原因。

⒋生理性体液pH差异生理情况下细胞外液pH约为7.4，[[细胞内液]]为7.0，乳汁更低，约为6.7。由于前述pH对药物解离的影响，弱酸性药将主要分布在血液等细胞外液中，而弱碱性药则在细胞内液和乳汁中分布高。

⒌主动转运或特殊亲和力少数药物可被某些组织细胞主动摄取而形成浓集，如[[甲状腺]][[滤泡上皮细胞]]对碘的主动摄取，使甲状腺中I<sup>-</sup>浓度比[[血浆]]高数十倍。另有少数药物对某些组织、[[细胞成分]]具特殊亲和力或形成难解难离的共价结合，亦可产生药物在这些部位的高分布。

'''（四）生物转化'''

机体对药物进行的化学转化、代谢称生物转化（biotransformation）。不能简单地将生物转化视为药理活性的[[灭活]]。事实上，有些药物必须经生物转化才生成具药理活性的[[代谢物]]。如[[可待因]]需在肝脏脱甲基代谢为[[吗啡]]，才能发挥[[镇咳]]止痛作用。但生物转化总的结果是使药物极性升高，有利排泄。药物的生物转化主要在肝细胞[[微粒体]]混合功能[[氧化酶]]（肝药酶）的[[催化]]下进行，主要反应类型、该酶系的组成及催化过程，都与肝细胞对内源性物质的生物转化相同，请参阅本书第十章。

现已明确，至少有200余种常用药为肝微粒体混合功能氧化酶的诱导剂或[[抑制剂]]。这些药物较长期使用时，对自身及与其同时使用的其他药物生物转化能力的影响，是TDM工作中必须注意的。如使用双香豆素抗凝治疗的病人，服用诱导剂[[镇静]]催眠抗癫痫药[[苯巴比妥]]30天，可使降[[血糖]]的[[稳态]]血药浓度由28μg/ml下降至14μg/ml左右；而抑制剂[[氯霉素]]使用2天，可使降血糖药[[甲磺丁脲]]稳态血药浓度上升近1倍。肝微粒体混合功能氧化酶存在饱和性，当体内药量（血药浓度）超过其最大[[代谢能]]力后，将会出现药物消除动力学方式的转化（参见本章第二节）。

'''（五）排泄'''

排泄（excretion）是药物及其代谢物排出体外的过程。药物的生物转化和排泄统称为消除（elimination）。[[药物排泄]]的主要途径为经[[肾脏]]随尿排出。游离的原型药物和代谢物均可通过肾小球毛细血管壁小孔隙滤入原尿中，也有少数弱酸、[[弱碱]]药可在[[近曲小管]][[上皮细胞]]，以主动转运方式分泌入原尿中。原尿液中的原型药物仍可以被动扩散等方式被[[肾小管]][[重吸收]]，此时尿液pH通过对药物解离度的影响，明显改变原尿液[[中药]]物被重吸收的量。此亦是弱酸或弱碱性[[药物中毒]]时，可通过[[碱化]]或酸化尿液，促进药物排泄的原因。而代谢物因极性高，一般不会被重吸收。随原尿逐渐浓缩，其中的药物及代谢浓度均上升，最终可远远超出血中浓度。这种浓集现象是许多药物产生[[肾毒性]]的原因，另一方面对用以治疗泌尿道疾患的药物，则有其利于发挥治疗作用的意义。

除经肾脏排泄外，部分药物及其经肝细胞生物转化而成的代谢物，可随[[胆汁]]经胆道系统排入[[十二指肠]]。进入肠腔的药物及其代谢物可随粪便排出体外，亦有一些药物及其[[葡糖醛酸]]或[[硫酸]]酯代谢物经肠道细菌水解后，可重新被肠道吸收，形成[[肠肝循环]]。某些药物肠肝循环较显著，如[[强心药]][[洋地黄毒甙]]在体内可有约20％处于肠肝循环中。此外，[[挥发性]]气体药可由肺排泄，而汗液中也可排出少量药物。某些药物特别是弱碱性药，可有相当部分自偏酸性的乳汁中排泄，这点在给[[哺乳期]]妇女用药时必须考虑到。
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临床生物化学/药物在体内的基本过程 - 版本历史

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