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2014-01-26T14:26:27Z

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'''㈠某些致癌物质与[[肝癌]]发生的关系'''

⒈[[乙酰]]氨基芴（AAF）AAF在肝[[内经]][[生物转化]]后被[[活化]]成[[硫酸]]AAF，与[[蛋白质]][[分子]]中的[[蛋氨酸]][[残基]]及[[核酸]]分子中的[[鸟嘌呤]][[碱基]]结合，引起[[生物]]高分子的结构与功能的异常。它与[[DNA]]结合，使细胞内调控[[蛋白]]的合成不足，[[细菌]]失去控制，但DNA复制不受影响，从而引起[[癌变]]。

⒉[[黄曲霉毒素]] 黄曲霉毒素B1被摄入体内后，在肝细菌[[微粒体]]混合功能[[氧化酶]][[催化]]下转化成环氧化黄曲霉毒素B1，它可与DNA、[[RNA]]结合而致癌。

⒊[[二甲基氨基]]偶氨苯（DAB，奶油黄）可引起[[大鼠]]实验性肝癌。DAB在[[肝细胞]]混合功能氧化酶作用下N-脱羟化，再在硫酸[[转移酶]]作用下形成N-SO3-O-甲基[[氨基偶氮苯]]。后者再与核酸的鸟嘌呤碱基结合而引起癌变。

'''㈡肝癌时的[[代谢]]变化'''

⒈蛋白质及[[氨基酸]]代谢的变化癌组织中[[蛋白质合成]]旺盛，[[宿主]]其他组织蛋[[白质]]的分解增强。肝癌时，肝癌组织中与氨基酸[[分解代谢]]有关的酶（如[[色氨酸]]吡咯酶、[[酪氨酸]][[转氨酶]]、[[苏氨酸]][[脱水酶]]、[[苯丙氨酸]]转氨酸及[[组氨酸]]酶等）活性显著降低，表明癌组织中氨基酸分解代谢减弱，可使氨基酸重新用于蛋白质的合成，此现象可能与癌组织的生长有关。另外，与[[氨基酸转运]]有关的γ-[[谷氨酰转肽酶]]活性在肝癌组织中显著增高。

在肝癌组织中与[[尿素]]合成有关的肝组织特异酶－[[鸟氨酸]][[氨甲酰基]]转移酶（OCT）、[[氨甲酰磷酸]][[合成酶]]I（CPSI）、[[精氨酸酶]]等的活性降低；与核酸合成有关的[[天冬氨酸]]氨甲[[酰基转移酶]]（ATC），与[[细胞]][[增殖]]及[[多巴胺]]合成有关的[[鸟氨酸脱羧酶]]（ODC）的活性则增高。在肝癌组织中[[支链氨基酸]]转氨酶的活性亦增高，这可能与供能有关。肝癌组织中[[白蛋白]]的合成降低。上述事实表明；在肝癌细胞中与增殖有关的[[酶活性]]增高，与肝细胞特异性功能有关的酶活性降低。肝癌组织还大量合成[[甲胎蛋白]]，呈现[[肿瘤]]组织的反分化特征。

⒉肝癌时[[糖代谢]]的变化肝癌组织中与糖代谢有关的酶活性呈下述变化：①糖异生关键酶（[[磷酸]]烯醇式[[丙酮]]酸羧[[激酶]]、[[果糖]]-1，6-[[二磷酸酶]]、[[葡萄糖]]-6-[[磷酸酶]]等）活性降低，癌瘤恶性程度越高，这些酶活性越低；②[[糖酵解酶]]系（[[已糖]]激酶、[[磷酸果糖激酶]]、丙酮酸激酶等）活性增高，癌瘤恶性程度越高，这些酶的活性越高；③[[同工酶]]谱的变化呈现[[胚胎]]化，能被调节的高Km型同工酶（已糖激酶Ⅰ-Ⅲ型等）的活性上升。肝癌组织中同工酶谱的变化可使[[ATP]]失去对[[糖酵解]]的调节作用，这可能是[[癌细胞]]失去巴斯德效应的原因之一。肝癌时糖代谢变化的主要特点是：糖的有氧氧化降低（正常肝有氧氧化占99％，酵解占1％，肝癌时酵解可占50％），糖酵解增加，糖异生减少，磷酸[[戊糖]]途径的代谢增强（表10-17）。

⒊肝癌时的[[脂类]]代谢在肝癌细胞中可发现[[磷脂]]的减少和[[甘油三酯]]的增加。在[[脂质]]组成中非脂肪酸增加，构成脂质的脂肪酸中出现C20：4的减少和C18：1的增加。在人的肝癌组织中能检查出非[[生理]]性的[[不饱和脂肪酸]]，其中最多见的是C20：39。此种不饱和脂肪酸只在血中[[AFP]]阳性的肝癌者中出现。

⒋其他据报道：大鼠[[原发性肝癌]]、[[移植]]性肝癌、癌前期等的肝细胞和正常肝细胞的[[Na]]+、K+-ATP酶活性的测定结果是：原发性肝癌和移植性肝癌细胞中该酶的活性都显著高于正常肝细胞，癌前期肝细胞的Na+、K+-ATP酶活性则高于正常肝细胞而低于癌细胞，提示了[[肝细胞癌]]变过程中[[钠泵]]活性的变化规律。肝癌细胞cAMP合成能力大为降低，肝癌组织中[[腺苷酸环化酶]]活性明显低于正常肝组织。

表10-17　正常肝与肝癌组织糖代谢有关酶活性的比较

{| class="wikitable"
|
|
| colspan="2" | 比活性
|-
| [[代谢途径]]
| 酶
|
|
|-
|
|
| 正　常　肝
| 迅速生长的肝癌组织
|-
|
| 已糖激酶
| 100
| 500
|-
| 糖酵解
| 磷酸果糖激酶
| 100
| 229
|-
|
| 丙酮酸激酶
| 100
| 449
|-
|
| 葡萄糖-6-磷酸酶
| 100
| ＜1
|-
| 糖异生
| 果糖-1，6-二磷酸酶
| 100
| ＜1
|-
|
| 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶
| 100
| ＜1
|-
|
| 丙酮酸[[羧化酶]]
| 100
| ＜1
|-
| 磷酸戊糖通路
| 6-[[磷酸葡萄糖脱氢酶]]
| 100
| 751
|-
| 糖酵解/糖异生
| 已糖激酶/葡萄糖-6-磷酸酶
| 100
| 8800
|-
|
| 磷酸果糖激酶/果糖-1，6-二磷酸酶
| 100
| 6463
|}

'''㈢肝细胞癌变原理'''

关于细胞癌变的原理除了前述[[化学]]致癌物对于细胞的DNA的损伤之外，近10余年来随着[[癌基因]]与[[抑癌基因]]（抗癌[[基因]]）研究的进展，人们更加注重肝癌的分子[[生物学]]的研究，细胞内本来存在的[[原癌基因]]在[[物理]]、化学、生物性的致癌因素作用下被激活，通过[[点突变]]、基因[[易位]]、[[基因扩增]]等机制激活后而呈现过度表达，导致更多的癌基因产物（[[癌蛋白]]）的产生，造成细胞内[[基因表达]]调控的失常，最终导致细胞癌变。在这一癌变过程中不仅有原癌基因的变化，同时伴有抑癌基因的缺失或[[失活]]，并且癌变还是多阶段一步步地发生，这即多阶段癌变学说。所谓多阶段癌变学说即是说机体的癌变过程是长期多阶段地发生的，正常细胞在癌基因，抑癌基因等的异常的积累过程中，逐渐地离开了正常的细胞增殖控制机制的轨道，分阶段地向癌细胞转化，且恶性程度逐步增加。

近年来，关于[[肝炎]]（乙型及丙型）与肝癌的关系日益受到重视。[[乙型肝炎病毒]]（[[HBV]]）与肝癌的发生关系已基本阐明，HBV[[基因组]]中的X基因与肝癌有密切关系，用[[转基因小鼠]]实验证明此X基因可诱发肝癌的发生。X基因编码的X蛋白使肝细胞的DNA合成提高到发癌的准备状态，在多阶段癌变过程中起到促进作用。X蛋白具有促进DNA合成的作用，在肝细胞癌变过程中，X基因的高水平的持续性的表达是必要的，由于癌变过程中往往几种癌基因同时表达，因此人们都强调肝细胞癌的发生可能是多种癌基因协同作用的结果。如N-ras表达异常可导致跨膜信号传递的改变，进而启动了ets-2、C-myc、P53等核内表达产物异常，使细胞分裂增加，细胞处于活跃增殖状态。IGF-Ⅱ和fms表达增强可通过“[[自分泌]]”作用使细胞处于不断生长状态，多种因素综合作用最终导致细胞增殖失控而形成肝细胞癌，关于肝细胞癌的多阶段癌变学说如图10-4所示。

[[丙型肝炎病毒]]与肝癌的发生亦有密切的关系。[[丙型肝炎]][[感染]]后20年左右导致[[肝硬化]]，　30年左右发展成肝癌，在日本肝癌有15％与[[乙型肝炎]]有关，有80％与丙型肝炎有关。本室用PCR技术检测肝细胞癌中乙型、丙型肝炎病毒核酸的结果，表明HBV-DNA阳性率为69.5％，[[HCV]]-RNA阳性率为30.4％，在我国丙型肝炎与肝细胞癌的关系亦正在日益受到重视。

{{图片|gopnf8we.jpg|肝细胞癌的多阶段癌变学说}}

图10-4　肝细胞癌的多阶段癌变学说
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临床生物化学/肝癌的生化机制 - 版本历史

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