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2014-01-26T14:27:57Z

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遗传性的LDL[[受体]]缺陷的[[杂合子]]是不能摄取LDL的，但[[动脉粥样硬化]]斑块的[[巨噬细胞]]有从LDL来的[[胆固醇]]大量蓄积并泡沫化，其原因用LDL受体途径无法解释，因为从这条途径不可能摄取过多的[[脂质]]。Brown与Goldstein等使LDL[[乙酰]]化，从而导致不受细胞内胆固醇调节的过剩脂质也摄入，并出现异常蓄积，进而推测存在一种LDL受体途径以外的脂质摄取途径，使巨噬细胞摄取乙酰化LDL。Brown等人提出这种设想并定名为清道夫受体（scarengereceptor），以后许多实验证明了这种推测。其后，在[[细胞培养]]液中添加氧化剂使LDL氧化修饰，其结果使巨噬细胞摄取了这种变性LDL。现在认为，人体内脂质过氧化反应导致的变性LDL，可被巨噬细胞无限制地摄取入细胞内，这是因为变性LDL上带有各种[[分子]]的负电荷可与清道夫受体结合。

'''（一）清道夫受体结构'''

1990年用[[配体]]亲和层析和[[免疫]]亲和层析，将[[牛肺]]巨噬细胞清道夫受体[[纯化]]，并由其部分[[氨基酸]]序列克隆得到Ⅰ型、Ⅱ型清道夫受体cDNA。以后相继将人、兔和小鼠的清道夫受体cDNA克隆成功。该受体C-末端为[[半胱氨酸]]的为Ⅰ型，具有短肽结构的为Ⅱ型，清道夫受体共有两种[[亚基]]，以[[三聚体]]形式存在，是[[分子量]]为22万的膜[[糖蛋白]]；N末端在[[细胞膜]]内侧，C末端在膜外侧存在，是内翻外“inside-out”型的受体。该受体的Ⅰ、Ⅱ型均由六个区域部分组成，如图4-8所示。

{{图片|gophgoj4.jpg|清道夫受体结构示意图}}

图4-8 清道夫受体结构示意图

1.N-端[[胞质]]域由50个[[氨基酸残基]]组成，可能与包涵素结合，类似LDL受体结构。其中央部分是[[磷酸]]化区域，是摄取配体的最重要的部位。

2.跨膜域（transmembrane）由第51-76氨基酸残基构成。为疏水性氨基酸组成的单一结构，“抛锚”固定于细胞膜上。

3.间隔域由第77-150氨基酸残基构成。

4.α-螺旋卷曲螺旋域（α-hericalcoiled-coil）由第151到271共121个氨基酸残基组成，此肽段常常先折叠成右手α-螺旋，每圈含3.5个氨基酸残基。这些α-螺旋又相互缠绕，构成平行的三股索状结构。这种右手螺旋索靠α-螺旋之间由脂肪族氨基酸的疏水核心来维持。

5.[[胶原蛋白]]样域属第273至343个氨基酸残基肽段，这种序列与胶原蛋白非常相似，推测这段肽链为右手胶原蛋白样[[三联体]]螺旋。

6.C-端侧特异域属第344至543个氨基酸残基肽段，为羧基末端，该段富含半胱氨酸。清道夫受体的8个半[[胱氨酸]]有6个在此范围，所以称为清道夫受体富含半胱氨酸域（scavengerreceptorcysteinrichdomainlike，srcR）。半胱氨酸的[[二硫键]]交联而成的区域非常紧密、牢固，形成球状，足以经受[[细胞]]外环境的影响，属于细胞外区域。

srcR域长约430nm，犹如三朵[[郁金香]]的“花苞”，由间隔域到α-螺旋卷曲螺旋域构成的“花茎”为支撑，这一“花茎”约占总长度的52％或胞外部分的62％。Ⅱ型清道夫受体没有srcR域，代之以6个氨基酸残基，所以是“截短”的清道夫受体，但Ⅱ型清道夫受体比Ⅰ型清道夫受体具有高亲和力结合和介导内移修饰LDL作用，配体谱很广。

'''（二）清道夫受体配体'''

清道夫受体配体谱广泛，有：①乙酰化或氧化等修饰的LDL；②多聚次黄嘌吟[[核苷酸]]，多聚鸟嘌吟核苷酸；③[[多糖]]如[[硫酸]]右旋糖酐；④某些[[磷脂]]，如[[丝氨酸磷脂]]，但[[卵磷脂]]不是配体；⑤[[细菌]][[脂多糖]]，如[[内毒素]]等。这样广泛的配体谱的共同特点是多阴离子[[化合物]]。Ⅱ型清道夫受体没有srcR域，但仍具有与Ⅰ型相同的功能，显然配体结合域不在srcR域，推测其结合域在胶原蛋白样域，C末端的22个氨基酸残基作为配体[[识别位点]]，是结合多阴离子配体所必须的[[位点]]。

'''（三）清道夫受体功能'''

目前对于清道夫受体的功能还不十分清楚，是人们在研究巨噬细胞转变成泡沫细胞的机制时发现的。近年来大量实验证明LDL可被巨噬细胞、[[血管]]内皮细胞和平滑[[肌细胞]]氧化成氧化LDL，可通过清道夫受体被巨噬细胞摄骤，形成泡沫细胞。氧化LDL还能吸引[[单核细胞]][[粘附]]于血管壁，对内皮细胞有毒性作用，从而促进[[粥样斑块]]形成。这些研究无疑阐明了巨噬细胞的清道夫受体在粥样斑块形成机制中起重要作用；另一方面，也推测巨噬细胞通过清道夫受体清除细胞外液中的修饰LDL，尤其是氧化LDL，是机体的一种防御功能。还有清除血管过多脂质，清除病菌[[毒素]]，摄取内毒素及其他多方面的功能。

清道夫受体分布于[[胎盘]]、肝、脾等[[单核吞噬细胞系统]]。

清道夫受体不仅在组织巨噬细胞内存在，在单核细胞[[分化]]由来的巨噬细胞侵入[[内皮]]下的过程中也见有该受体。兔、[[大鼠]]高脂肪膳食模型制作过程中，喂饲[[高胆固醇]]开始的几天见到LDL样粒子附着于血管壁，其后有单核细胞附着于内膜，巨噬细胞导致脂肪线条病巢形成，并以成百成千巨噬细胞簇出现，此时发现有大量的清道夫受体。当病灶逐步进入[[平滑肌]]细胞内膜后，其深部巨噬细胞仅有少量残存，受体量逐渐减少。若变性LDL显著增加时，清道夫受体摄取脂质的过程不受制约，可能这是脂质沉积的重要原因，也是动脉粥样硬化发病的重要机制。使LDL变性的主要因素是脂质的过氧化，然而是何种原因引起胆质过氧化的，尚待进一步研究。
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