PI3K/AKT/mTOR 信号通路
PI3K/AKT/mTOR 信号通路 是细胞内最重要的生存信号级联之一，负责整合来自生长因子、胰岛素、营养物质及氧气状态的外部信号，进而调控细胞的 细胞周期、细胞代谢（如蛋白质合成、葡萄糖摄取）以及 细胞凋亡 的抑制。在肿瘤生物学中，该通路被称为“癌症通路”，因为约 50% 的人类恶性肿瘤中存在该通路的异常激活（如 PIK3CA 突变 或 PTEN 缺失），使其成为抗癌药物研发的核心靶区。
分子机制：磷脂酰肌醇的信号接力
该通路的传递依赖于细胞膜内侧磷脂分子的化学修饰，形成了一个精密的信号放大级联：
- PI3K 的募集与活化： 当生长因子（如 EGF, Insulin）结合细胞膜表面的受体（RTKs）后，胞内的 PI3K (磷脂酰肌醇3-激酶) 被募集至膜上。PI3K 将膜上的 PIP2 磷酸化为 PIP3。
- 第二信使 PIP3： PIP3 是该通路的关键第二信使，它像“锚点”一样，招募带有 PH 结构域的蛋白——主要是 PDK1 和 AKT (蛋白激酶 B)——聚集到细胞膜上。
- AKT-mTOR 轴： 膜上的 PDK1 激活 AKT。活化的 AKT 随后磷酸化多个下游底物，包括抑制 TSC1/2 复合物，从而解除对 mTOR (雷帕霉素靶蛋白) 的抑制。mTOR 复合物（主要是 mTORC1）进而启动蛋白质合成（通过 p70S6K）并抑制 细胞自噬。
- PTEN 的刹车作用： 抑癌基因 PTEN 是一种磷酸酶，它能将 PIP3 逆向去磷酸化变回 PIP2，从而切断信号。PTEN 的功能缺失是肿瘤中最常见的致病机制之一。
临床景观：靶向策略与耐药机制
| 靶点层级 | 代表药物 | 临床应用与挑战 |
|---|---|---|
| PI3K 抑制剂 | 阿培利司 (Alpelisib) | 源头阻断： 针对 PIK3CA 突变乳腺癌。主要挑战是高血糖毒性和反馈性通路激活。 |
| AKT 抑制剂 | Capivasertib | 中游截击： 克服了上游 PI3K 抑制剂的部分耐药性，用于 HR+ 乳腺癌及前列腺癌。 |
| mTOR 抑制剂 | 依维莫司 (Everolimus) | 下游抑制： 广泛用于肾癌、神经内分泌瘤。由于 mTORC1 抑制会解除负反馈，常导致上游 AKT 反射性激活。 |
生理病理：Warburg 效应与代谢重编程
PI3K/AKT/mTOR 通路不仅是生长信号，更是细胞的“代谢传感器”。它在肿瘤的代谢重编程（Warburg 效应）中起核心作用：
- 促进糖酵解： AKT 直接促进葡萄糖转运蛋白 (GLUT1/4) 向膜转位，并激活糖酵解关键酶（如己糖激酶），即使在有氧条件下也迫使癌细胞进行糖酵解以合成生物大分子。
- 合成代谢： mTORC1 感知氨基酸水平，促进核糖体生成和脂质合成，为细胞分裂储备物质。
- 免疫逃逸： 通路的过度激活可上调肿瘤细胞表面的 PD-L1 表达，抑制 T 细胞功能，这是 PI3K 抑制剂与 PD-1 抗体联用的理论基础。
学术参考文献与权威点评
[1] Cantley LC. (2002). The Phosphoinositide 3-Kinase Pathway. Science.
[学术点评]：Lewis Cantley 教授的奠基性综述，系统阐述了 PI3K 通路在人类疾病，特别是癌症和糖尿病中的核心地位。
[2] Saxton RA, Sabatini DM. (2017). mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell.
[学术点评]：全面解析了 mTOR 复合物（mTORC1 与 mTORC2）作为营养感应中枢的精细调控机制。
[3] Manning BD, Toker A. (2017). AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell.
[学术点评]：深入探讨了 AKT 作为通路“节点”的多样化底物及其在药物耐药性中的作用。